本发明专利技术公开了一类N,N’‑双取代芳基硫脲衍生物，是一系列同时含有各种取代芳环结构和不对称取代硫脲结构的化合物，均为未见文献报道的新型结构化合物。本发明专利技术通过对所有目标化合物的生物活性测试分析包括DPPH抗氧化活性、抗病毒活性测定。结果表明，总之，本专利所设计合成的化合物结构新颖，其抗氧化活性和抗病毒活性首次被揭示。另外有望还有未知的生物活性未充分阐明，可为进一步新药研发提供一定物质基础。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一类N,N’-双取代芳基硫脲衍生物及其合成方法和应用。
技术介绍
硫脲类化合物具有广泛生物活性，如抗肿瘤、杀菌、抗结核、抗菌、抗甲状腺、抗病毒、抗癌抗肿瘤、抗HIV、抗炎、抗心律失常以及抗氧化及催眠和麻醉等多种活性。特别是其抗氧化和抗病毒等生物活性使硫脲类衍生物一度成为研究的热点。首先，研究硫脲衍生物的抗氧化活性对后续抗肿瘤、抗炎等活性研究有着重要意义。硫脲类化合物的抗氧化活性使得该类化合物可用于阻止黑色素沉积，美白肌肤，如苯并咪唑氨基硫脲化合物是DPPH很好的清除剂(结构如下式)。异噁唑类硫脲化合物和噻唑硫脲类硫脲化合物都显示出不同程度的抗氧化活性。新型嘧硫脲衍生物具有抗氧化活性，尤其是氯苯，甲氧基取代的苯基硫脲衍生物具有很高抗氧化活性，硫脲衍生物的抗氧化活性明显强于脲衍生物(结构如下)。另一方面，硫脲类化合物还具有广泛抗病毒活性，如嘌呤-6-甲醛缩氨基硫脲的抗疱疹病毒活性在上世纪六七十年代就已被人们揭示，随后揭示了双取代、单取代杂环都对单纯性疱疹病毒有抑制作用。杂环取代的硫脲类化合物还可作为HIV-1入侵时gp120与CD4结合的抑制剂(结构如下)。硫脲类化合物还可作为HIV-1逆转录酶抑制剂(NNRTI)，如已上市抗HIV药物的韦曲定(Trovirdine,LY300046·HCI)基本结构骨架就是硫脲；N-(2-苯乙基)-N'-(2-噻唑基)硫脲(PETT)类化合物及其衍生物PETT-1和PETT-2,PETT-3和PETT-4,PETT-5和PETT-6的结构中都含有苯乙基硫脲的结构。其中，PETT-3和PETT-4对IIIB和ROD的抑制活性和选择性比较强，其EC50和CC50浓度在10μg/mL，并具有很强抗菌活性。PETT-5和PETT-6能够减弱HIV-1引起MT-4细胞的病变和抑制MT-4细胞生长，并且具有选择性。从化合物库中筛选得到的化合物PETT-7及其后续结构改造衍生物PETT-8对HIV-1RT具有抑制作用，后者在5mmol/L浓度下对HIV-1假病毒的抗感染活性IC50为1.1μM(结构如下)。与PETT类化合物类似，亚氨基取代的硫脲衍生物(ITU)对HIV-1RT也表现出不同程度的抑制活性，如化合物ITU-2和ITU-3的抑制活性pIC50分别为-1.111和-1.360(结构如下)。磺酰胺双苯基硫脲衍生物(SDBTU)HIV-1对病毒衣壳蛋白的合成具有抑制作用，进而可影响HIV-1复制。其中SDBTU-1和SDBTU-2具有较高抑制活性，IC50分别为0.35μM和0.50μM。进一步结构改造得苯基嘧啶双取代硫脲衍生物BPTU-1和BPTU-2，不仅具有抑制HIV衣壳蛋白的活性，还具有抗人类亲环素A的活性(结构如下)。在前期研究证明了含有吲唑取代的不对称芳基硫脲类具有一定抗病毒和抗氧化活性，因此，本专利技术在上述研究基础上对其进行结构简化，进一步设计合成一系列新型结构的不对称芳基硫脲类目标化合物，并测试所有目标化合物的抗氧化活性和抗病毒活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类N,N’-双取代芳基硫脲衍生物及其合成方法和应用。本专利技术是通过以下技术方案来实现：本专利技术公开了一类N,N’-双取代芳基硫脲衍生物，其结构式如下：其中，R1为H、甲基；R2为H、F、Cl或CF3；R3为H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、乙炔基或NHSO2Me；R4为H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基或NHSO2Me；R5为H；R6为H，X为C或N。本专利技术还公开了上述N,N’-双取代芳基硫脲衍生物的制备方法，包括以下步骤：1)以2-吡啶甲酸(1)为原料，于72℃下，在氯化亚砜中反应生成4-氯吡啶-2-甲酰氯(2)；2)4-氯吡啶-2-甲酰氯(2)与甲胺水溶液在20℃以下进行反应，再经碱化生成N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(3)；3)在碳酸铯的存在下，N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(3)与4-氨基苯酚(4b)或3-甲基-4-氨基苯酚(4a)，于105℃下，发生威廉姆森成醚反应，生成4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(5b)或4-(3-甲基-4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(5a)；4)将4-(3-甲基-4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(5a)或4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(5b)在二硫化碳、三乙胺作用下生成其三乙胺盐，然后再在硫酸亚铁的转化下，反应生成N-甲基-4-(3-甲基-4-异硫氰酸酯苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(6a)或N-甲基-4-(4-异硫氰酸酯苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(6b)；5)以二氯甲烷作溶剂，将硝基取代苯胺(7)在弱碱作用下与甲磺酰氯反应，生成苯甲磺酰胺(8)，然后将苯甲磺酰胺(8)溶于乙醇，且在氯化亚锡的还原作用下，将硝基还原成氨基，可制得不同取代的氨基苯甲磺酰胺(9)；6)将苯胺10a或苯胺衍生物在二硫化碳、三乙胺作用下，生成三乙胺盐中间体，然后在氯甲酸甲酯转化下，生成取代苯异硫氰酸酯(11)；7)目标化合物12是由相应的异硫氰酸酯和取代芳香胺中乙醇中室温反应制备，制备方法由下列方法之一：方法一：将N-甲基-4-(3-R1-4-异硫氰酸酯苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(6a,R1＝CH3或6b,R1＝H)和取代芳胺(13a～13q)溶解于无水乙醇中，室温搅拌反应，制备目标化合物12a～12k；方法二：将各种取代芳异硫氰酸酯(11a～11k)和4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺及其甲基衍生物(5a,5b)溶解于无水乙醇中，室温搅拌反应，制备目标化合物12l～12h。步骤1)中，2-吡啶甲酸(1)与氯化亚砜的用量比为1g：3～5mL；甲胺与2-吡啶甲酸(1)的质量比为3～4:1；步骤3)中，N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(3)、4-氨基苯酚(4b)或3-甲基-4-氨基苯酚(4a)及碳酸铯的反应摩尔比为：(7～10)：(8～10)：(14～15)。步骤4)中，4-(3-甲基-4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(5a)或4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(5b)、二硫化碳及三乙胺的用量比为(400～620)mg：(160～230)mg：2mL。步骤5)中，硝基取代苯胺7为间硝基苯胺、对硝基苯胺、2-甲基-5-硝基苯胺、2-甲基-4-硝基苯胺或2-甲氧基-4-硝基苯胺；且硝基取代苯胺7与甲磺酰氯的摩尔比为(1～12)：91.6。步骤6)中，苯胺衍生物为邻氟苯胺、对氟苯胺、邻氯苯胺、对氯苯胺、间溴苯胺、对溴苯胺、2,3-二氯苯胺、对甲氧基苯胺或对乙炔基苯胺；且苯胺或苯胺衍生物、二硫化碳、三乙胺及氯甲酸甲酯的反应用量比为(2.3～6.5)g：3.6mL：7.2mL：3.9mL。本专利技术还公开了上述N,N’-双取代芳基硫脲衍生物在制备抗氧化药物中的应用。本专利技术还公开了上述N,N’-双取代芳基硫脲衍生物在制备抗病毒药物中的应用。所述抗病毒药物包括抗疱疹病毒、抗牛痘病毒、抗呼吸肠道病毒、抗Coxsackie病毒、抗Feline冠状疱疹病毒及抗HIV病毒的药物。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益的技术效果：本专利技术公开了一类N,N’-双取代芳基硫脲衍生物，是一系列同时含本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类N,N’‑双取代芳基硫脲衍生物，其特征在于，其结构式如下：其中，R1为H、甲基；R2为H、F、Cl或CF3；R3为H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、乙炔基或NHSO2Me；R4为H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基或NHSO2Me；R5为H；R6为H，X为C或N。
【技术特征摘要】
1.一类N,N’-双取代芳基硫脲衍生物，其特征在于，其结构式如下：其中，R1为H、甲基；R2为H、F、Cl或CF3；R3为H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、乙炔基或NHSO2Me；R4为H、F、Cl、Br、甲基、甲氧基或NHSO2Me；R5为H；R6为H，X为C或N。2.权利要求1所述的N,N’-双取代芳基硫脲衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)以2-吡啶甲酸(1)为原料，于72℃下，在氯化亚砜中反应生成4-氯吡啶-2-甲酰氯(2)；2)4-氯吡啶-2-甲酰氯(2)与甲胺水溶液在20℃以下进行反应，再经碱化生成N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(3)；3)在碳酸铯的存在下，N-甲基-4-氯吡啶-2-甲酰胺(3)与4-氨基苯酚(4b)或3-甲基-4-氨基苯酚(4a)，于105℃下，发生威廉姆森成醚反应，生成4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(5b)或4-(3-甲基-4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(5a)；4)将4-(3-甲基-4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(5a)或4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(5b)在二硫化碳、三乙胺作用下生成其三乙胺盐，然后再在硫酸亚铁的转化下，反应生成N-甲基-4-(3-甲基-4-异硫氰酸酯苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(6a)或N-甲基-4-(4-异硫氰酸酯苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(6b)；5)以二氯甲烷作溶剂，将硝基取代苯胺(7)在弱碱作用下与甲磺酰氯反应，生成苯甲磺酰胺(8)，然后将苯甲磺酰胺(8)溶于乙醇，且在氯化亚锡的还原作用下，将硝基还原成氨基，可制得不同取代的氨基苯甲磺酰胺(9)；6)将苯胺10a或苯胺衍生物在二硫化碳、三乙胺作用下，生成三乙胺盐中间体，然后在氯甲酸甲酯转化下，生成取代苯异硫氰酸酯(11)；7)目标化合物12是由相应的异硫氰酸酯和取代芳香胺中乙醇中室温反应制备，由下列方法之一制得：方法一：将N-甲基-4-(3-甲基-4-异硫氰酸酯苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(6a)或N-甲基-4-(4-异硫氰酸酯苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(6b)和取代芳胺(13a～13q)溶解于无水...
【专利技术属性】
技术研发人员：孟歌，张解和，康玉明，程亚楠，石娟，汪莎，郑慧萍，陈雅芬，
申请(专利权)人：西安交通大学，
类型：发明
国别省市：陕西;61
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