干扰素基因刺激蛋白(STING)激动剂在抗类风湿性关节炎等疾病中的应用制造技术

技术编号:14894834 阅读:153 留言:0更新日期:2017-03-29 10:07
本发明专利技术属于医药技术领域,具体为使用STING激动剂包括环二核苷酸cGAMP、c-di-AMP、c-di-GMP以及其硫取代衍生物在治疗类风湿关节炎等自身免疫性疾病中的应用。本发明专利技术研究表明,STING激动剂可以抑制关节肿胀,降低关节炎指数,下调IL-17,TNF-α,IL-1β,IL-6表达,因此,STING激动剂可用于制备治疗类风湿关节炎等自身免疫性疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于生物医药
,具体涉及STING激动剂包括环二核苷酸cGAMP、c-di-AMP等在抗类风湿性关节炎中以及在制备抗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病药物中的应用。
技术介绍
类风湿性关节炎,英文名为RheumatoidArthritis,简称为RA,是一种慢性的炎性系统性的自身免疫性疾病。类风湿性关节炎以关节和关节周围组织非化脓性炎症等为主要特征,类风湿性关节炎的基本病理改变是滑膜炎、急性期滑膜肿胀、渗出,中性粒细胞浸润;慢性期滑膜增生肥厚,形成血管翳;后者是造成关节破坏、关节畸形、功能障碍、使疾病进入不可逆阶段的病理基础。除以上特征外,类风湿性关节炎患者同时伴有发热、贫血、巩膜炎、皮下结节、心包炎、血管炎及淋巴肿大等关节外表现,血清中可以查到多种自身抗体,故称类风湿性关节炎。类风湿性关节炎在世界各地均有发病,但各个国家和地区的患病率不同,全世界患病率平均1%左右(0.3%~2.1%)。类风湿性关节炎在女性多发,女性患者的数量是男性的3倍。发病率随年龄增长而增高,常在40~50多岁发病。我国类风湿性关节炎患者在病情进展和病变程度上均较西方国家为轻,患病率约为0.32%~0.36%,以东北、华北地区为多。类风湿性关节炎,是一种复杂的免疫性疾病,目前多认为本病属于一种自身免疫性疾病,其始动因子尚不清楚,可能是感染因子(如病毒、支原体或细菌等)进入人体后,其所含某些成分(如寡糖或糖肽碎片)被关节内滑膜细胞摄取并组合到滑膜细胞所合成的蛋白多糖中,使其结构发生改变而具抗原性。此外还和遗传因素有关,已发现类风湿性关节炎的易感基因。感染因子进入人体后,其所含某些成分被关节内滑膜细胞摄取并组合到滑膜细胞所合成的蛋白多糖中,使其结构发生改变而具抗原性。这种自身抗原不仅可使机体产生抗体(IgG),同时还导致IgG分子的Fc片段结构发生改变,形成新的抗原决定簇,从而激发另一种抗体形成,即类风湿因子(RF)。各种免疫球蛋白类型的RF与IgG形成的免疫复合物存在于血液循环中。RF和免疫球蛋白可以在关节内合成并结合成免疫复合物,循环中RF-IgG复合物亦可以沉积于局部组织,这与关节和关节外器官和组织病变的发生有密切关系。关节滑膜内RF-IgG复合物可以固定及激活补体,产生C3a和C5a,吸引中性粒细胞和单核细胞渗出。中性粒细胞、单核细胞及滑膜细胞(A型细胞)吞噬了上述免疫复合物后,被激活并合成和释放溶酶体酶,包括中性蛋白酶、胶原酶等以及各种介质,如前列腺素、白三烯、IL-1β、TNF-α、IL-17等,导致滑膜及关节软骨的破坏。类风湿性关节炎相关细胞因子IL-1β、IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-6等导致免疫损害的产生,是引起类风湿性关节炎慢性炎症的关键因素(RNMaini,PCTaylor,Annualreviewofmedicine,2000,AnnualReviewofMedicine,Vol.51:207-229)。另外金属蛋白酶、核因子-κB(nuclearfactorofkappaB,NF-κB)和骨桥蛋白等与类风湿性关节炎的致病及关节损害等也密切相关。类风湿性关节炎相关细胞因子IL-1β和TNF-α是目前公认的类风湿性关节炎中的重要的炎性介质。IL-1β在类风湿性关节炎的发病进程中的主要作用机理是:使滑膜细胞和软骨细胞合成和释放胶原酶和其他蛋白溶解酶,并抑制软骨细胞合成蛋白多糖基质,从而在类风湿性关节炎的发病进程中起重要作用。近年来,在类风湿性关节炎病人滑膜上清液中发现大量存在的具有生学活性的IL-17,能显著促进炎症细胞分泌TNF-α和IL-1β,TNF-α和IL-1β与其他炎症细胞因子有协同作用,间接促进类风湿性关节炎的发展。TNF-α过表达可致小鼠发生严重关节炎,抑制TNF-α可以阻止其发生,用阻断TNF-α活性的药物可以改善类风湿性关节炎临床症状。在类风湿性关节炎患者受累关节中,TNF-α能促进滑膜细胞中IL-6的产生,并协同诱导血管内皮生长因子。Yoccum等2001年研究表明:在类风湿性关节炎疾病活动期或进展期,TNF-α高水平分泌引起临床症状及局部关节组织的破坏,慢性期TNF-α水平相对低并且稳定。血清中TNF-α升高可能提示疾病的活动性或严重性。TNF-α与IL-1β被称为“姊妹细胞因子”,共同起到“中心罪犯”的作用,它们的效应及其靶细胞的范围有很大的相似性,TNF-α与IL-1β常是同时合成和分泌的,以自分泌方式刺激巨噬细胞增加自身的产生,而且也能促进对方的合成,比如,TNF-α可刺激滑膜细胞和软骨细胞合成PGE2和胶原酶,引起骨和软骨吸收的破坏,促进成纤维细胞增生(Arend.WP,2001,SeminArthritisRheurn,30:1~6)。IL-17能显著促进炎症细胞分泌IL-1和TNF-α。IL-17与IL-1β、TNF-α合用可增强成骨细胞中激活蛋白21家族成员、早期生长反应基因、NF-kappaB的表达,并且可上调IL-6、IL-8的表达水平(GranetCetal,2004)。IL-17与其他炎症细胞因子有效协同作用,从而促进类风湿性关节炎的发展。在类风湿性关节炎病人滑膜上清液中有大量的具有生物活性的IL-17,并在其滑膜中发现高水平的IL-17。Hwang等2005年用逆转录的酶链式反应分析了RA病人滑膜单核细胞和外周血单核细胞,检查基中IL-17的表达情况,以及成纤维细胞样滑膜细胞受刺激下IL-17受体表达情况,结果发现滑膜单核细胞表达IL-17,并且成纤维细胞样滑膜细胞IL-17受体表达增强。在类风湿性关节炎患者的滑膜组织中,IL-17受体血管占百分比最高;IL-17在类风湿性关节炎患者关节滑膜及滑液中有大量表达,因此IL-17在类风湿性关节炎中的作用日益受到重视。研究发现,IL-17是通过诱导其他细胞因子、蛋白酶、粘附分子的产生发挥其在RA发病中的作用。目前认为IL-17促进类风湿性关节炎中骨破坏机制可能包括:诱导IL-1β和TNF-α产生,间接增强关节破坏;增加核刺激因子受体配体和核刺激因子受体的数量,破坏两者的与骨保护蛋白的平衡而加重骨破坏;还直接作用于破坏骨细胞刺激破骨细胞的分化与活化。Bush等在2002年用IL-17受体的融合蛋白治疗完全弗氏佐剂性关节炎模型鼠,可以显著减轻大鼠爪的肿胀度;Luberts在2004年的研究报道中,用兔抗鼠的IL-17(+)血清,组织学检查关节炎症状和软骨、骨的侵蚀得到缓解,与炎症相关的细胞因子如IL-1β、IL-6的表达水平也显著下降。类风湿性关节炎患者血清和滑液中IL-6水平升高,IL-6作为B细胞分化因子,诱导高γ球蛋白和自身抗体产生,包括类风湿因子(KIshihara,THirano,Cytokine&growthfactorreviews,2002,Volume13,Issues4–5,Pages357–368)。IL-6能诱导破骨细胞前体分化成真正的破骨细胞,因此,IL-6可能与类风湿性关节炎患者相关的骨和软骨破坏及骨疏松有关。IL-6R可介导IL-6发挥多效性信号转导作用,IL-6/IL-6R复合物gp130(glycoprotein130),将IL-6信号传入本文档来自技高网...

【技术保护点】
使用STING激动剂在抗类风湿性关节炎中的应用。

【技术特征摘要】
1.使用STING激动剂在抗类风湿性关节炎中的应用。2.STING激动剂在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用。3.使用STING激动剂在治疗自身免疫性疾病中的应用。4.使用STING激动剂在制备抗自身免疫性疾病药物中的应用。5.根据权利要求1-4所述STING激动剂在抗类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中的应用,其特征在于:抑制关节肿胀,降低关节炎指数,下调RA相关细胞因子IL-17,TNF-α,IL-1β,IL-6表达。6.权利要求1-4所述的STING激动剂...

【专利技术属性】
技术研发人员:谭瀛轩徐启明袁红张跃茹向道凤谭相石
申请(专利权)人:聊城市奥润生物医药科技有限公司
类型:发明
国别省市:山东;37

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