【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于甾体激素药物及其中间体的制备工艺技术,具体涉及一种甲基泼尼松龙的关键中间体6a-甲基氢化可的松的制备方法。
技术介绍
甲基泼尼松龙(分子式C22H32O5),化学名为6a-甲基-11b,17a,21-三羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮,是一种第二代甾体糖皮质激素药物。在临床上主要用于原发及继发性肾上皮质功能减退、风湿病、天胞疮、急性支气管哮喘、过敏性鼻炎、红斑狼疮、休克、儿童急性白血病、肿瘤引起的高钙血症等许多疾病的治疗,副作用低,效果好,市场前景广阔。6a-甲基氢化可的松是生产甲基泼尼松龙的关键中间体,将其以DDQ1位脱氢或其他方法1位脱氢即得到甲基泼尼松龙。6a-甲基泼尼松龙的传统生产方法是,以薯蓣植物中提取的薯蓣皂素,经六步化学反应,一步微生物发酵,再经三步化学反应获得的重要激素药物中间体21去氧可的松为原料,经3位烯醚化、6位次甲基化、6位氢化、3,20位缩酮保护、11位还原、脱保护等六步反应,制得关键中间体P6,P6经上碘、置换两步反应,制得6a-甲基氢化可的松,其工艺路线见附图1。其合成路线长,合成总收率低,而且其中薯蓣皂素的提取及其后多步合成化学反应产生废水较多,且不易处理,易污染环境。更重要的是,随着野生薯蓣植物资源日益枯竭,而种植薯蓣植物因人工、化肥等种植成本的日益上升,导致皂素、霉氧的生产成本成倍增长,致使6-甲基氢化可的松及甲基泼尼松龙的生产成本成倍增长,业已对甲基泼尼松龙的全球市场产生了重大影响。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供以氢化可的松为原料,经三步反应合成6-甲基氢化可的松的制备方法,大幅提高合成总收 ...
【技术保护点】
一种6a‑甲基氢化可的松的制备方法,采用由4‑雄烯二酮(简称4AD)制备的氢化可的松为原料,经3位醚化,6位次甲基化,氢化,三步反应合成6a‑甲基氢化可的松,即:A、合成醚化物,用由4AD制备的氢化可的松,在有机溶剂中与原甲酸三乙酯酸催化反应,得醚化物:3‑乙醚基烯醇式氢化可的松;B、合成次甲基物,将醚化物在有机溶剂中跟N‑甲基苯胺与甲醛发生满里希反应,得次甲基物:6‑次甲基氢化可的松;C、合成6a‑甲基氢化可的松,将次甲基物在有机溶剂中进行催化氢化反应,得6a‑甲基氢化可的松。
【技术特征摘要】
1.一种6a-甲基氢化可的松的制备方法,采用由4-雄烯二酮(简称4AD)制备的氢化可的松为原料,经3位醚化,6位次甲基化,氢化,三步反应合成6a-甲基氢化可的松,即:A、合成醚化物,用由4AD制备的氢化可的松,在有机溶剂中与原甲酸三乙酯酸催化反应,得醚化物:3-乙醚基烯醇式氢化可的松;B、合成次甲基物,将醚化物在有机溶剂中跟N-甲基苯胺与甲醛发生满里希反应,得次甲基物:6-次甲基氢化可的松;C、合成6a-甲基氢化可的松,将次甲基物在有机溶剂中进行催化氢化反应,得6a-甲基氢化可的松。2.根据权利要求1所述的6a-甲基氢化可的松制备方法,具体操作步骤如下:A、合成醚化物:是将氢化可的松溶解于有机溶剂中,于40-70℃下加入原甲酸三乙酯,强酸催化下反应6~8小时,TLC确认反应终点,反应完后,加碱中和,回收有机溶剂,然后以乙醇水溶液结晶,干燥得醚化物:3-乙醚基烯醇式氢化可的松,HPLC含量97.0-99.0%,重量收率100-105%;B、合成次甲基物:是将上述醚化物溶入有机溶剂中,加入N-甲基苯胺和37%的甲醛水溶液,搅拌,再加入酸催化剂,保温于25~30℃反应1-2小时,再保温于50-70℃继续反应1-1.5小时,TLC确认反应终点,再加入碱调pH7-8,减压浓缩有机溶剂至干,然后加入甲醇,搅拌,降温至0-10℃,再慢慢滴加浓盐酸,加完后保温于20-30℃继续反应16-18小时,TLC确认反应终点;反应完后减压浓缩80%的甲醇,冷却,加入相当于醚化物3-4倍的自来水,搅拌析晶2-3小时,离心,洗涤,洗液与滤液减压回收有机溶剂后排入废水处理池,滤饼70℃以下干燥,得次甲基物粗品;HPLC含量96.0-97.5%,重量收率100-105%;粗品经C4以下低碳醇水溶液重结晶,得次甲基物精品,HPLC含量99.0%以上,精制重量收率80-85%,本步重量总收率82-85%;C、合成6a-甲基氢化可的松:将上述次甲基物溶入有机溶剂中,加入钯炭催化剂,氮气置换后,保温于45-65℃下,慢慢加入环己烯,0.5-1.0小时内加完,加完后再在45-65℃下保温反应1.5-2小时,HPLC确认反应终点,反应完后立即滤除钯炭,降温至25-30℃,慢慢滴加6N浓酸,0.5-1.0小时内滴完,然后再保温于45-65℃继续转位反应1.5-2小时,HPLC确认反应终点,反应完后,加入10%烧碱溶液中和至溶液的pH6.5-7.5,减压浓缩回收90-95%的有机溶剂后,冷却降温至10-25℃,加入次甲基物物2倍的自来水,搅拌析晶1.5-2.5小时,离心,洗涤,洗液与滤液排入废水处理池,滤饼100℃以下干燥,得6a-甲基氢化可的松粗品;HPLC含量98.0-99.0%,重量收率80-85%;粗品经C4以下低碳醇重结...
【专利技术属性】
技术研发人员:胡爱国,甘红星,左前进,吴来喜,
申请(专利权)人:湖南科瑞生物制药股份有限公司,
类型:发明
国别省市:湖南;43
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