适合药用的甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及式（1）所示4‑[(4‑甲基‑1‑哌嗪)甲基]‑N‑[4‑甲基‑3‑[[4‑(3‑吡啶)‑2‑嘧啶]氨基]苯基]‑苯胺甲磺酸盐即甲磺酸伊马替尼非针状α晶型及其制备方法。本发明专利技术的非针状α晶型稳定性与流动性好，适合工业化生产，并非常适合于医药制剂应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学合成领域，尤其涉及4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐即甲磺酸伊马替尼非针状α晶型及其制备方法。
技术介绍
甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate，商品名Gleevec)是由瑞士诺华公司研制生产的世界上首个替尼类靶向抗肿瘤药物，美国FDA于2001年批准该药上市。目前专利报道，甲磺酸伊马替尼具有多种晶型，已知的有α晶型、β晶型、H1晶型、α2晶型、Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、δ晶型、ε晶型、F晶型、G晶型、H晶型、I晶型和K晶型等。美国专利US6894051公开了甲磺酸伊马替尼的两种晶型：针状α晶型和非针状β晶型，该专利提到了所得α晶型为针状，有引湿性且流动性差，不适合固体药物开发。另外该专利所公开的制备方法是在乙醇水溶液中重结晶，冷却得到；该制备方法稳定性差，不利于工业化生产。研究发现，α晶型还存在一种非针状晶型。WO2006048890提到一种晶体外观长宽比为1:1或1:2的非针状α晶型具有无引湿性和稳定性好等优点，但是并没有改善流动性差的缺点。一般认为，晶型的流动性参数是该晶型是否适宜用于医药制剂的关键参考因素，流动性差的晶型会导致制剂过程中原辅料无法充分混合，或者导致制剂工艺较为困难。因此，需要开发出一种稳定性好，还有具有较好流动性的非针状α晶型及其制备方法。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述技术问题，提供一种稳定性好，还有具有一定流动性，适合医药制剂应用的非针状α晶型及其制备方法。本专利技术的目的在于提供一种甲磺酸伊马替尼的非针状α晶型，所述晶型的外部形状是球型的。优选的，所述晶型的粒径d(0.9)≥50μm。优选的，所述晶型的粒径d(0.5)＝15～50μm。优选的，所述晶型的粒径d(0.1)≤10μm。优选的，所述晶型的堆密度不小于0.2g/cm3。优选的，所述晶型的休止角小于30°。本专利技术的另一目的还在于提供一种制备所述非针状α晶型的方法，包括如下步骤：将伊马替尼和甲磺酸在醇-卤代烃-水三相体系中成盐，然后在溶剂中搅拌析晶、分离干燥得到甲磺酸伊马替尼非针状α晶型。优选的，所述的醇选自甲醇、乙醇和/或异丙醇，更优选异丙醇。优选的，所述的卤代烃选自二氯甲烷和/或氯仿，更优选氯仿。优选的，所述三相体系中，醇-卤代烃-水的体积比是10：1～2：1。所述的搅拌方式包括机械搅拌和超声波震荡。特别优选的方法是，将伊马替尼加入到异丙醇和氯仿的混合溶液中，加入甲磺酸和水成盐，其中异丙醇、氯仿和水的体积比为10:1:1；用超声波震荡析晶，析晶完全后，过滤、鼓风干燥得到本专利技术的甲磺酸伊马替尼非针状α晶型。本专利技术优点在于：通过三相析晶体系，快速、高效地制得了适合药用的非针状α晶型，所得产品收率高、纯度好。本专利技术工艺制得的非针状α晶型稳定性较好、流动性好，适合工业化生产，并非常适合于医药制剂应用。附图说明图1是式1化合物甲磺酸伊马替尼非针状α晶型的显微镜照片。图2是式1化合物甲磺酸伊马替尼非针状α晶型的显微镜照片局部放大图。图3是式1化合物甲磺酸伊马替尼非针状α晶型的X-射线衍射图。具体实施方式下面将结合附图和实施例来具体阐述本专利技术的内容，但本专利技术的保护内容并非限定于具体实施例。实施例1将18.7g伊马替尼加入到400ml异丙醇和40ml氯仿中，机械搅拌5～10min，加热至60～70℃；加入3.6g甲磺酸和40ml水，加完继续机械搅拌反应2～3h，并冷却至25～30℃，过滤，所得固体70～80℃鼓风干燥6～7h，得白色固体20.2g，收率：90.4％，纯度：99.6％。经外观检测，结合XRPD图谱确定所得晶型为甲磺酸伊马替尼非针状α晶型，其显微镜照片如图1所示，其XRPD图谱如图2所示。实施例2将7.2g伊马替尼加入到160ml异丙醇和32ml氯仿中，机械搅拌5～10min，加热至60～70℃；加入1.4g甲磺酸和16ml水，加完继续机械搅拌反应2～3h，并冷却至25～30℃，过滤，所得固体70～80℃鼓风干燥6～7h，得白色固体7.94g，收率：92.3％。经外观检测，结合XRPD图谱可以确认，所得产品为非针状α晶型，通过显微镜照片显示所得晶型为球型。实施例3将9.8g伊马替尼碱加到140mL乙醇和14ml氯仿中，机械搅拌5～10min，加热至60～70℃，加入1.9g甲磺酸和14ml水，加完继续机械搅拌反应2～3h，冷却至25～30℃，过滤，所得固体70～80℃鼓风干燥6～7h，得到甲磺酸伊马替尼盐10.3g，收率：88.2％，经外观检测，结合XRPD图谱可以确认，所得产品为非针状α晶型，通过显微镜照片显示所得晶型为球型。实施例4将18.7g伊马替尼加入到400ml异丙醇和40ml氯仿中，超声波震荡5～10min，加热至60～70℃；加入3.6g甲磺酸和40ml水，加完超声波震荡反应2～3h，并冷却至25～30℃，过滤，所得固体70～80℃鼓风干燥6～7h，得白色固体22.3g，收率：94.9％，纯度：99.7％。经外观检测，结合XRPD图谱可以确认，所得产品为非针状α晶型，通过显微镜照片显示所得晶型为球型。实施例1-4所得非针状α晶型的粒度和堆密度、休止角检测数据实验例1稳定性实验仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪射线：单色Cu-Ka射线扫描方式：q/2q,扫描范围：3－45°温度范围：294K电压：40KVX-射线衍射数据对比见表2。将本专利技术实施例1所得晶型在温度40℃±2℃,相对湿度75％±5％条件下进行加速稳定性实验，所得结果如下：表2加速稳定性实验样品的X-射线衍射数据对比表实验结论：在9个月加速实验后，X-射线衍射谱与初始数据一致，没有发生转晶现象，表明本专利技术所提供的晶型稳定性良好。实验例2稳定性实验表3实验结论：本专利技术所提供的非针状α晶型稳定性良好。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（1）化合物的非针状α晶型。

【技术特征摘要】
1.式（1）化合物的非针状α晶型。2.根据权利要求1所述的式（1）化合物非针状α晶型，其特征在于，所述晶型的外部形状是球型。3.根据权利要求2所述的式（1）化合物非针状α晶型，其特征在于，所述晶型的粒径d(0.9)≥50μm。4.根据权利要求3所述的式（1）化合物非针状α晶型，其特征在于，所述晶型的粒径d(0.5)=15~50μm。5.根据权利要求3和4所述的式（1）化合物非针状α晶型，其特征在于，所述晶型的粒径d(0.1)≤10μm。6.根据权利要求1所述的式（1）化合物非针状α晶型，其特征在于，所述晶型的堆密度不小于0.2g/cm3。7.根据权利要求1所述的式（1）化合物非针状α晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：张晓瑜，冯芮茂，胡春勇，李琴，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32