一种铂基化氟硼二吡咯类化合物及制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种铂基化氟硼二吡咯化合物的合成以及在制药中的新用途，具体涉及铂基化氟硼二吡咯类分子及其衍生物的合成、纳米尺寸药物的制备以及在光动力学和光热治疗的抗肿瘤光敏药物的用途，采用氟硼二吡咯类染料分子为母核，以共价配位方式引入二价铂离子，并通过聚合物亲水链修饰，构建出一种具有光动力和光热双重活性的自组装纳米粒。在光照条件下，自组装纳米尺寸药物表现出优良的光动力和光热治疗效应。本发明专利技术在细胞和动物水平印证了其光动力和光热治疗的双重效应，实现了光诱导肿瘤消融。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种铂基化氟硼二吡咯类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
肿瘤正逐步威胁世界各国人民的生存质量，是本世纪最有待于攻克的医学难题，医学上以提高肿瘤的检测技术和治疗手段来对抗肿瘤带给人类的灾难。临床实践中对于肿瘤的检测常用的方法主要是影像学技术和病理学技术等，而治疗手段主要是通过手术治疗、化疗、放射治疗以及正在兴起的光动力治疗和光热治疗。然而单一的诊断和治疗方法难以达到理想的效果，将多种诊断和治疗方式进行有效的组合是解决当前肿瘤诊断与治疗局限性的重要手段和方式，目前临床主要是通过辐射影像辅助化疗结合放疗方式来诊断、治疗和控制肿瘤的生长，而这种方式往往会加剧患者的治疗痛苦，造成患者生活质量的急剧下降，因此，寻找一种安全有效的多模态方式在目前肿瘤诊断和治疗方面显得尤为重要。氟硼二吡咯类荧光染料可用于光动力治疗方面的应用，光动力疗法是癌症治疗的新途径，它是借助光敏剂、光和氧气三者相互作用产生活性氧(主要是单重态氧)，利用该活性氧对肿瘤组织实施有效杀伤，这一种非入侵的治疗癌症的效率取决于光敏剂和与之相匹配的激发光，当光敏剂注入人体并代谢一段时间后，在肿瘤组织中的浓度要比在正常组织中高，此时若用相应波长的激光照射患处，可对肿瘤组织进行靶破坏。目前，卟啉衍生物是临床上应用最普遍的光动力治疗试剂，但是由于其感光性弱、体内选择性差等不足严重地限制了光动力治疗的发展。氟硼二吡咯荧光染料作为新兴的光敏分子，可通过引入溴或碘等重原子，大大增强系间窜越效率，在特定波长激发下与基态氧相互作用产生单态氧，并用于光动力学治疗，但光敏剂普遍存在水溶性较差、易光漂白、缺乏靶向性、氧依赖性等问题，导致其难以取得理想的治疗效果，临床应用受到极大的限制。聚合物胶束是由具有两亲性质的嵌段聚合物在水溶液中自发形成的一种自组装结构，具有粒径小(10-100nm)、粒度分布窄、载药范围广、载药量高、结构稳定、体内滞留时间长和独特的体内分布等特点，两亲性嵌段聚合物胶束能对难溶性药物有效增溶，可作为抗肿瘤药、抗菌药、降压药、基因治疗药等药物载体，受到广泛关注。聚合物胶束体系作为一种新的肿瘤药物输送系统，显示出很多独特的优势：(1)受亲水性外核的保护，可以避免人体RES系统的非特异性摄取或肝、脾等组织的吸收，提高了药物的生物利用度；(2)聚合物胶束的粒径一般在100nm以下，可以通过肿瘤血管的渗透滞留(EPR)效应在肿瘤组织部位累积，从而达到更好的治疗效率；(3)由高分子材料自组装而成的聚合物胶束具有较低的临界胶束浓度，即使注射后经过大量的稀释也能够稳定存在，即该体系具有热力学和动力学稳定性；(4)聚合物胶束的疏水内核对疏水性药物的包封可以明显增加疏水性药物的溶解度，在体内运输的过程中可以避免药物的释放，降低药物的毒副作用；(5)对两亲性聚合物的表面做功能化修饰，可以使纳米胶束具有主动靶向功能。近年来对聚合物胶束的研究取得了比较大的进展，目前已经有将聚合物胶束作为药物载体用于临床试验，如Yokoyama等用聚乙二醇和聚天冬氨酸的共聚物(PEG-b-P(Asp))制备成胶束用于包载抗癌药物多柔比星(DOX)，这种胶束被命名为NK911，一期临床研究表明其半衰期接近游离药物的3倍；Hamaguchi等人制备了包载紫杉醇的聚合物胶束，并且把由此制备的聚合物胶束命名为NK105。该研究组对NK105的体外细胞毒性、体内抗肿瘤活性、药动学、药效学及其神经毒性都进行了广泛的研究。尽管线性聚合物胶束作为水难溶性药物的载体，在递药过程中已显示出巨大的优势和潜力，但存在胶束解聚、增溶效果不明显、单线态氧易淬灭、靶向性不足等的问题，明显限制了其在抗肿瘤药物如光敏剂靶向传输中的应用，为此，设计出一种能克服光敏剂高效靶向传输的新型分子结构。有鉴于上述的缺陷，本设计人，积极加以研究创新，以期创设一种铂基化氟硼二吡咯类化合物及制备方法和应用，使其更具有产业上的利用价值。
技术实现思路
为解决上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种铂基化氟硼二吡咯类化合物，该化合物可以实现近红外吸收、且具有多模式治疗功能，利用该化合物制得的纳米胶束的系间窜越效率高、最大吸收波长和最大发射波长均大于600nm(最大吸收波长为658nm，最大发射波长为674nm)，水溶性好，在细胞水平及动物实验中表现出良好的抗肿瘤效果。本专利技术的一种铂基化氟硼二吡咯类化合物，具有如下的结构式：其中，R1为聚乙二醇基团、聚乙二醇单甲醚基团、磷脂-聚乙二醇基团或聚乙烯醇基团。进一步的，R1的分子量为1000-10000。本专利技术的一种铂基化纳米粒，由所述铂基化氟硼二吡咯类化合物制得，其中，纳米粒优选纳米胶束，所述纳米胶束的粒径为20-100nm。本专利技术的一种铂基化氟硼二吡咯类化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)式(Ⅱ)的氟硼二吡咯共轭体末端引入炔基，并以共价配位方式加载顺铂，得到式(Ⅲ)的末端含炔基的铂基化氟硼二吡咯衍生物；(2)在式(Ⅲ)的末端含炔基的铂基化氟硼二吡咯衍生物的炔基端引入亲水聚合物链R1，得到式(Ⅳ)的铂基化氟硼二吡咯类化合物，反应式如下：其中，所述亲水聚合物链R1为聚乙二醇基团、聚乙二醇单甲醚基团、磷脂-聚乙二醇基团或聚乙烯醇基团。进一步的，在步骤(1)之前，还包括制备式(Ⅰ)的氟硼二吡咯衍生物、并由氟硼二吡咯衍生物制备式(Ⅱ)的氟硼二吡咯共轭体的步骤，制备铂基化氟硼二吡咯类化合物的总反应式如下：具体为：将摩尔比为1：1-3：1-2：1-2：1-2：1-1.5的2,4-二甲基吡咯、对醛基吡啶、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌、二异丙基乙胺、三氟化硼乙醚、三氟醋酸加入二氯甲烷、四氢呋喃和乙醚中的一种或几种的溶剂中，优选二氯甲烷，在室温(20-35℃)下反应6-36h，优选在惰性气体(如氮气)保护下进行，得到式(Ⅰ)的氟硼二吡咯衍生物，其中，溶剂与2,4-二甲基吡咯体积比为10-200：1；将摩尔比为1-3：1的对羟基苯甲醛和氟硼二吡咯衍生物溶于50mL甲苯中，并加入羧酸和有机胺，在100-120℃(回流)下反应6-24h，优选在惰性气体(如氮气)保护下进行，得到式(Ⅱ)的氟硼二吡咯共轭体，其中，所述羧酸为冰醋酸、对甲苯磺酸、三氟醋酸中的一种，所述有机胺为三乙胺、哌啶、二异丙基甲胺中的一种，羧酸和有机胺与氟硼二吡咯衍生物为1：1-3，第二溶剂与氟硼二吡咯衍生物体积比为10-200：1。进一步的，步骤(1)中，将摩尔比为1-3：1的3-溴丙炔与式(Ⅱ)的氟硼二吡咯共轭体加入第一溶剂中，并加入碱，在55-75℃下反应2-24h，得到铂基化氟硼二吡咯类化合物前体；优选在避光条件下，将与步骤(1)中氟硼二吡咯共轭体的摩尔比为1：1：1-1.5的硝酸银、顺铂加入第二溶剂中，在55-75℃下反应2-24h，并取其上清液，向上清液加入得到的铂基化氟硼二吡咯类化合物前体，并在55-75℃下反应2-24h，得到末端含炔基的铂基化氟硼二吡咯衍生物，其中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠或碳酸钡等中一种，优选碳酸钾，其中碱的量的为催化剂量，所述第一溶剂和第二溶剂独立地选自丙酮、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺中的一种或几种，第一溶剂优选丙酮，且与氟硼二吡咯共轭体的体积比为10-200：1；第二溶剂优选二甲基甲酰胺，且与氟硼二吡咯衍生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种铂基化氟硼二吡咯类化合物，其特征在于：具有如下的结构式：其中，R1为聚乙二醇基团、聚乙二醇单甲醚基团、磷脂‑聚乙二醇基团或聚乙烯醇基团。

【技术特征摘要】
1.一种铂基化氟硼二吡咯类化合物，其特征在于：具有如下的结构式：其中，R1为聚乙二醇基团、聚乙二醇单甲醚基团、磷脂-聚乙二醇基团或聚乙烯醇基团。2.根据权利要求1所述的铂基化氟硼二吡咯类化合物，其特征在于：R1的分子量为1000-10000。3.一种由权利要求1或2所述的化合物制得的铂基化纳米粒。4.根据权利要求3所述的铂基化纳米粒，其特征在于：由所述铂基化氟硼二吡咯类化合物采用薄膜分散法、溶剂透析法或溶剂挥发法制得。5.一种如权利要求1或2所述的铂基化氟硼二吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)式(Ⅱ)的氟硼二吡咯共轭体末端引入炔基，并以共价配位方式加载顺铂，得到式(Ⅲ)的末端含炔基的铂基化氟硼二吡咯衍生物；(2)式(Ⅲ)的末端含炔基的铂基化氟硼二吡咯衍生物的炔基端引入亲水聚合物链R1，得到所述的铂基化氟硼二吡咯类化合物；反应式如下：其中，所述亲水聚合物链R1为聚乙二醇基团、聚乙二醇单甲醚基团、磷脂-聚乙二醇基团或聚乙烯醇基团。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，将式(Ⅱ)氟硼二吡咯共轭体与3-溴丙炔加...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈华兵，郭正清，邹烨璘，何慧，邓益斌，柯亨特，杨红，饶佳明，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32