一种艾乐替尼的制备方法技术

本发明专利技术报道了艾乐替尼的一种制备方法，其制备步骤包括：6‑氰基‑1H‑吲哚‑3‑甲酸乙酯与4‑乙基‑3‑羟基苯甲醇经过缩合、合环、甲基化和取代反应制得艾乐替尼（Alectinib）。该制备方法避免了吲哚的合成，提高了反应的整体收率，另该工艺更适宜工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化学药物研究领域，特别涉及一种治疗非小细胞肺癌的药物艾乐替尼的技术研究。
技术介绍
艾乐替尼（Alcetinib）是由罗氏公司(Roche)的分公司日本中外制药珠式会社(ChuganPharmacettical)开发的一种新间变性淋巴瘤激酶(ALK)的抑制剂。艾乐替尼具有高效的抑制肿瘤活性和极高的安全性，临床中拟用于治疗恶性实体瘤。其全面的临床前研究表明口服艾乐替尼安全，其抗肿瘤作用分子机制明确，并具有高度特异性和专一性，对EGFR/ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶的抑制作用明显，对非小细胞肺癌等实体性恶性肿瘤有显著的疗效，也适用于经另一种治疗药物-克唑替尼治疗后恶化或不对其耐受的患者。于2015年12月美国FDA批准上市。艾乐替尼（Alcetinib）化学名为9-乙基-6，6-二甲基-8-（4-吗啉-4-基-哌啶-1-基）-11-氧杂-6-11-二氢-5H-苯并[b]-咔唑-3-甲腈，其结构式为：原研公司指向中国的专利CN102459172A和CN103052386A报道了艾乐替尼（Alectinib）的合成方法，主要概括为两条合成路线。第一条路线是以7-甲氧基-3，4-二氢萘-2(1H)-酮为起始原料，经过8步反应制得，其具体路线为：该路线通过苯肼构造一个吲哚环，最终完成艾乐替尼（Alectinib）的合成。但文中还需要进一步的将溴变为乙炔基，再还原成乙基，路线设计过长，产品总收率过低。第二条路线以3-碘-4-乙基叔丁基苯为起始原料，经过5步反应制得，其具体路线为：该路线通过间氰基硝基苯（还原成氨基）构造一个吲哚环，最终完成艾乐替尼（Alectinib）的合成。这两条路线的核心都是合成吲哚环，然而由于底物有多个官能团，使得反应过程相当复杂，较难提纯，反应总收率极大的受到合成吲哚环这一步的限制。针对现存工艺中存在的缺陷，开发新型简洁的工艺，寻找能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的工业化具有现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种原料易得，工艺适合工业化的艾乐替尼（Alectinib）的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术采用了如下的技术方案：其制备步骤为：6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯与4-乙基-3-羟基苯甲醇在催化剂的作用下缩合反应得到6-氰基-2-[2-[4乙基-3-羟基苯基]甲基]-1H-吲哚-3-甲酸乙酯，经水解后，在强碱性条件下发生合环反应生成9-乙基-8-羟基-11-氧杂-6-11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，其8位的羟基与三氟乙酸酐反应得到9-乙基-8-三氟乙酸酯-11-氧杂-6-11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，再与碳酸二甲酯反应生成9-乙基-6，6-二甲基-8-三氟乙酸酯-11-氧杂-6-11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，与4-（4-哌啶基）吗啉反应得到艾乐替尼（Alectinib）。本专利技术缩合反应催化剂为三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸或三氟化硼乙醚溶液，优选三氟乙酸或三氟化硼乙醚溶液；反应温度为-10～50℃，优选-10～0℃。本专利技术水解反应溶剂为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂，优选氢氧化钠。本专利技术合环反应所用强碱为三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸铯，优选1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。本专利技术羟基取代反应试剂为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟乙酰氯和三氟乙酸酐，优选三氟乙酸酐。相比于原研技术，本专利技术所涉及的艾乐替尼（Alectinib）的制备方法避免了吲哚的合成，提高了反应的整体收率，另该工艺更适宜工业化生产。具体实施案例以下结合实例对本专利技术进行更详细的描述，但不作为对本专利技术的限制。实施例一：向100mL三口瓶中加入4.28g(0.02mol)的6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯和50mL的THF溶液，再加入3.65g(0.024mol)的4-乙基-3-羟基苯甲醇降温至-5～0℃，滴加入几滴三氟化硼乙醚溶液，保持-5～0℃下搅拌15min，升至室温继续反应3～5h，TLC监测至反应结束。所得反应体系经过饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠洗涤后，得到的有机相减压浓缩至有固体析出。得到的粗品经过环己烷/乙酸乙酯=1：2的混合液打浆1.5h，得到类白色固体6-氰基-2-[2-[4乙基-3-羟基苯基]甲基]-1H-吲哚-3-甲酸乙酯5.85g，收率84.0%；质谱（ESI）:M/Z=385.2(M+H)。实施例二：向100mL三口瓶中加入5.80g(0.015mol)的6-氰基-2-[2-[4乙基-3-羟基苯基]甲基]-1H-吲哚-3-甲酸乙酯和20mL的丙酮溶液，滴加1mol/L的氢氧化钠溶液10mL和1mol/L的磷酸二氢钾溶液10mL，缓慢搅拌下，有固体析出。抽滤，所得固体溶于丙酮/水=1：1的混合溶液中滴加1mol/L的盐酸溶液10mL。所得反应液加入乙酸乙酯萃取，经过饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠洗涤后，得到的有机相减压浓缩至有固体析出，将固体溶于50mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入10mL的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，升温至85～90℃，搅拌反应3～4h后，加入30mL水析出固体，固体经过二氯甲烷萃取，减压浓缩至有固体析出，所得固体用甲醇/水=1：1的混合液打浆，得到类白色固体9-乙基-8-羟基-11-氧杂-6-11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈3.40g，收率75.1%；质谱（ESI）:M/Z=303.2(M+H)。实施例三：向100mL三口瓶中加入3.30g(0.011mol)的9-乙基-8-羟基-11-氧杂-6-11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈和40mL的二氯甲烷，降温至0～5℃。滴加入2.52g(0.012mol)的三氟乙酸酐，保持0～5℃，搅拌3～4h，TLC监测至反应结束。所得反应体系经过饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和氯化钠洗涤后，得到的有机相减压浓缩至有固体析出。得到的粗品经过丙酮/水=5：3的混合液重结晶，得到白色固体9-乙基-8-三氟乙酸酯-11-氧杂-6-11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈4.32g，收率90.4%；质谱（ESI）:M/Z=435.1(M+H)。实施例四：向100mL三口瓶中加入4.20g(0.009mol)的9-乙基-8-三氟乙酸酯-11-氧杂-6-11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈和40mL的四氢呋喃，并向反应体系加入4.05g的碳酸二甲酯，开启加热和搅拌。保持回流状态下反应16h，TLC监测至反应结束。得到的粗品经过丙酮/水=5：3的混合液重结晶，得到白色固体9-乙基-6，6-二甲基-8-三氟乙酸酯-11-氧杂-6-11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，3.45g，收率83.0%；质谱（ESI）:M/Z=463.2(M+H)。实施例五：向100mL三口瓶中加入4-(4-哌啶基)吗啉1.70g(0.01mol)和40mL的无水四氢呋喃，降温至0～5℃后，再向体系中缓慢加入0.48g(0.012mol)的60%的氢化钠，搅拌15min后，将3.30g（0.007mol）的9-乙基-6，6-二甲基-8-三氟乙酸酯-11-氧杂-6-11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈溶于20mL四氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
艾乐替尼的一种制备方法，其特征在于：6‑氰基‑1H‑吲哚‑3‑甲酸乙酯与4‑乙基‑3‑羟基苯甲醇在催化剂的作用下缩合得到6‑氰基‑2‑[2‑[4乙基‑3‑羟基苯基]甲基]‑1H‑吲哚‑3‑甲酸乙酯，经水解后，在强碱性条件下发生合环反应生成9‑乙基‑8‑羟基‑11‑氧杂‑6‑11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈，8位的羟基与三氟乙酸酐反应得到9‑乙基‑8‑三氟乙酸酯‑11‑氧杂‑6‑11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈，再与碳酸二甲酯反应生成9‑乙基‑6，6‑二甲基‑8‑三氟乙酸酯‑11‑氧杂‑6‑11‑二氢‑5H‑苯并[b]咔唑‑3‑甲腈，与4‑（4‑哌啶基）吗啉反应得到艾乐替尼（Alectinib）。

【技术特征摘要】
1.艾乐替尼的一种制备方法，其特征在于：6-氰基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯与4-乙基-3-羟基苯甲醇在催化剂的作用下缩合得到6-氰基-2-[2-[4乙基-3-羟基苯基]甲基]-1H-吲哚-3-甲酸乙酯，经水解后，在强碱性条件下发生合环反应生成9-乙基-8-羟基-11-氧杂-6-11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，8位的羟基与三氟乙酸酐反应得到9-乙基-8-三氟乙酸酯-11-氧杂-6-11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，再与碳酸二甲酯反应生成9-乙基-6，6-二甲基-8-三氟乙酸酯-11-氧杂-6-11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈，与4-（4-哌啶基）吗啉反应得到艾乐替尼（Alectinib）。2.根据权利要求1所述艾乐替尼的制备方法，缩合反应催化剂为三氟乙酸、三氯乙酸、三氟甲磺酸或三氟化硼乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈鹏，赵国磊，
申请(专利权)人：北京万全德众医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11