一种甲维盐的制备方法技术

本发明专利技术提供一种改进的甲维盐制备方法。该方法包括4步反应，即5-位羟基保护&4″-位羟基氧化反应、氨化还原反应、脱保护反应和成盐反应，其中5-位羟基保护所选用的保护剂选自对甲氧基苯酚甲基、对甲氧苄基、对甲氧基苯酚甲基氯、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、二甲氧基苯甲酰甲烷、氯甲基三甲基硅乙基醚和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基。该方法克服了反应中间体生成副产物，使得产物的产率和纯度都大大提高，易于纯化，具有生产过程易控制、收率高、对环境友好等特点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于农药原料药的制备领域，具体涉及一种甲维盐生产方法的优化研究。
技术介绍
甲维盐(EmamectinBenzoate)，又称甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，其化学名称为4″-甲基氨基-4\-去氧阿维菌素B1苯甲酸盐，是基于发酵产品阿维菌素B1开发的一种新型高效半合成抗生素类杀虫、杀螨剂生物农药，其作用机制是干扰昆虫的神经生理活动，刺激释放γ-氨基丁酸，抑制昆虫的神经冲动的传导。甲维盐是由诺华公司开发并上市的一种高效、低毒、低残留、绿色环保型生物源杀虫剂，其结构修饰是以阿维菌素为母体，在4″-位引入甲胺基后与苯甲酸成盐，是众多阿维菌素化学衍生物中最具有代表性的一类，可以替代拟除虫菊酯和有机磷农药，在农业及畜牧业的害虫防治中有广泛的应用。甲维盐的商品名为埃玛菌素，试验代号MK-244，CAS登记号137512-74-4，替代号155569-91-8，ISO1750，结构如下所示：据文献报道，目前较经济实用的甲维盐合成路线包括以下四步：(1)第一步5-位羟基保护，4″-位羟基氧化(2)第二步氨化还原(3)第三步脱保护(4)第四步成盐该合成路线第一步采用氯甲酸烯丙酯对5-位羟基进行保护，第三步在四(三苯膦)钯作用下脱去保护。由于四(三苯膦)钯极不稳定，需现用现制，故该合成路线不利于大规模生产。因此，需对该合成路线进行改进。
技术实现思路
本专利技术提供一种改进的甲维盐制备方法。该方法具有生产过程易控制、收率高、对环境友好等特点。该方法包括以下步骤：(1)在碱性条件下，阿维菌素与5-位羟基保护剂进行反应，同时对4″-位羟基进行氧化，得到5-O-保护基-4″-羰基-阿维菌素，所述5-位羟基保护剂选自PMBM(对甲氧基苯酚甲基)、PMB(对甲氧苄基)、PMBM-Cl(对甲氧基苯酚甲基氯)、TMSEC(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基)、DMBM(二甲氧基苯甲酰甲烷)、SEM-Cl(氯甲基三甲基硅乙基醚)和SEM(2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基)，碱性试剂选自有机胺和无机碱，例如乙二胺、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾等，反应温度为50℃-80℃，反应时间为4h-6h；(2)在催化剂A作用下，5-O-保护基-4″-羰基-阿维菌素与甲胺醇溶液反应，得到5-O-保护基-4″-甲氨基-阿维菌素，所述催化剂A选自钯催化剂、锰催化剂等，反应温度为80℃-90℃，反应时间为2h-4h；(3)在催化剂B作用下，5-O-保护基-4″-甲氨基-阿维菌素与脱保护剂反应，得到4″-甲氨基-阿维菌素，所述催化剂B选自有机酸和无机酸，例如冰醋酸、盐酸、硫酸等，脱保护剂为DDQ(1，2-二氯-4，5-二氰基苯醌)或TBAF(四丁基氟化铵)，反应温度为110℃-120℃，反应时间为3h-5h；(4)4″-甲氨基-阿维菌素与苯甲酸进行成盐反应，得到甲维盐。该方法与传统方法相比较，具有以下优点：1)针对两种不同反应物在不同PH下的结构形态，采用了差异很大的酸碱体系，使得反应物以最有利于反应的形式沉在，并参与反应，既可缩短反应时间，又可大大提高反应的产率。2)使用了两相的反应体系，反应平衡有利于产物的生成，而且克服反应中间体生成副产物，使得产物的产率和纯度都大大提高，易于纯化。产品纯度≥95％，总收率≥85％。3)对第一步选择性氧化时，通过适当的定向催化技术，在温和的反应条件下，就可达到极高的选择性，成本大幅度下降，真正实现了绿色合成。4)在还原工艺流程中，首创采用了甲胺醇法工艺，更加节能降耗，安全环保。具体实施方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下实施例。实施例15-位羟基保护，4″-位羟基氧化向带有冷凝管和温度计的三口烧瓶中加入10g阿维菌素和50ml二氯甲烷，搅拌使其完全溶解，再加入含有50％对甲氧基苯酚甲基氯的三乙胺和二甲亚砜30ml，加热至60±2℃，保温反应3h，然后浓缩，降至常温，留待下一步反应。实施例2氨化还原反应向实施例1的浓缩液中加入80ml甲胺醇溶液，再加入0.05mg的锰催化剂，升温到85±2℃，保温反应时间为4h，得到含有5-O-保护基-4″-甲氨基-阿维菌素的反应液，不处理直接用于下一步反应。实施例3脱保护反应向含有5-O-保护基-4″-甲氨基-阿维菌素的反应液中加入盐酸，将pH调至2-3，DDQ0.5g，升温至11O±2℃℃，反应时间为4h，得到4″-甲氨基-阿维菌素溶液。实施例4成盐向实施例3得到的4″-甲氨基-阿维菌素溶液中加入0.7g苯甲酸，常温搅拌反应1h，真空减压浓缩，得到甲维盐。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甲维盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在碱性条件下，阿维菌素与5‑位羟基保护剂进行反应，同时对4″‑位羟基进行氧化，得到5‑O‑保护基‑4″‑羰基‑阿维菌素；(2)在催化剂A作用下，5‑O‑保护基‑4″‑羰基‑阿维菌素与甲胺醇溶液反应，得到5‑O‑保护基‑4″‑甲氨基‑阿维菌素；(3)在催化剂B作用下，5‑O‑保护基‑4″‑甲氨基‑阿维菌素与脱保护剂反应，得到4″‑甲氨基‑阿维菌素；(4)4″‑甲氨基‑阿维菌素与苯甲酸进行成盐反应，得到甲维盐。

【技术特征摘要】
1.一种甲维盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在碱性条件下，阿维菌素与5-位羟基保护剂进行反应，同时对4″-位羟基进行氧
化，得到5-O-保护基-4″-羰基-阿维菌素；
(2)在催化剂A作用下，5-O-保护基-4″-羰基-阿维菌素与甲胺醇溶液反应，得到5-O-
保护基-4″-甲氨基-阿维菌素；
(3)在催化剂B作用下，5-O-保护基-4″-甲氨基-阿维菌素与脱保护剂反应，得到4″-
甲氨基-阿维菌素；
(4)4″-甲氨基-阿维菌素与苯甲酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈书勤，黄巧萍，李有志，孟宪福，张敦河，龙先进，
申请(专利权)人：北海国发海洋生物产业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广西;45