4-甲磺酰丁基异硫氰酸酯的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种4‑甲磺酰丁基异硫氰酸酯（Erysolin）的化学合成方法，该方法以1‑溴‑4‑氯丁烷、含水甲硫醇钠为初始原料合成氯代硫醚，然后与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应，形成叔胺结合物，继续肼解得到硫醚伯胺，伯胺在硫光气作用下形成异硫氰酸酯，最后氧化后得到Erysolin。本发明专利技术提供了一种合成操作简单、危险试剂使用量少、兼顾成本与产率、适用于工业化生产的Erysolin合成方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种4-甲磺酰丁基异硫氰酸酯(Erysolin)的化学合成方法，尤其是涉及一种以1-溴-4-氯丁烷、含水甲硫醇钠为初始原料的4-甲磺酰丁基异硫氰酸酯的合成方法。
技术介绍
Erysolin，又名4-甲磺酰丁基异硫氰酸酯，因源于十字花科糖芥属(Erysimum)，故名。其分子式为C6H11NO2S2，相对分子质量为193.29，白色至淡柠檬色晶体，其结构式如下：研究发现异硫氰酸酯具有良好的抗肿瘤、抗神经损伤作用，这类化合物主要源于十字花科植物糖芥属。ERY在抗肿瘤方面发挥着独特的作用，特别是对化疗药物产生多药耐药性的肿瘤细胞、P53缺乏基因损伤型肿瘤细胞有着良好的抑制作用，可通过Keap1-Nrf2途径诱导Ⅱ相酶、ROS介导的细胞凋亡等方式对抗肿瘤。另外ERY有潜在的抗神经损伤，特别是抗阿尔茨海默症活性，其药用价值值得进一步发掘。专利WO2012010644以4-氯丁腈、无水甲硫醇钠为初始原料，反应过程如下：该工艺先让4-氯丁腈与无水甲硫醇钠反应，形成硫醚结合物，再在氢化铝锂的作用下还原为伯胺，在2,2,2-三氟乙醇中被双氧水氧化形成亚砜，经二硫化碳、三乙胺、二叔丁基焦碳酸酯处理在4-二甲氨基吡啶催化下生成莱菔硫烷，最后由间氯过氧苯甲酸氧化为Erysolin。该工艺的缺点是步骤繁琐、原料昂贵且易燃易爆及高毒试剂使用量过大，难以有效推广。专利WO2008008954和专利US20130116203都以1,4-二溴丁烷和无水甲硫醇钠为初始原料，反应过程如下：该工艺先让1,4-二溴丁烷与邻苯二甲酰亚胺反应，形成叔胺结合物，另一侧与无水甲硫醇钠进行硫醚化反应，然后肼解得到硫醚伯胺，伯胺在硫光气作用下形成异硫氰酸酯，最后氧化后得到Erysolin。该工艺的缺点是须对每一步中间产物进行分离纯化，且无水甲硫醇钠成本非常昂贵，国内尚不能进行该原料的批量生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，克服现有技术不足，提供一种合成操作简单、危险试剂使用量少、兼顾成本与产率、适用于工业化生产的Erysolin合成方法。本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是，一种Erysolin的合成方法，具体是由1-氯-4-溴丁烷和含水甲硫醇钠为初始原料制备Erysolin，反应路线如下：(1)1-溴-4-氯丁烷与含水甲硫醇钠在有机溶剂中反应，得中间体I；(2)中间体Ⅰ溶于有机溶剂加入邻苯二甲酰亚胺钾盐反应得中间体II；(3)将水合肼加入到中间体Ⅱ反应，得中间体Ⅲ；(4)将硫光气溶于适量二氯甲烷，加入适量中间体Ⅲ和氢氧化钠，得橙色油状物中间体Ⅳ；(5)将中间体Ⅳ溶于少量二氯甲烷中，逐滴加入溶于二氯甲烷中的间氯过氧苯甲酸反应，得Erysolin；具体地，本专利技术的合成方法如下：(1)将一定量的1-溴-4-氯丁烷、含水甲硫醇钠溶于有机溶剂，置0℃冰浴中搅拌，自然升温至室温，总反应时10～36h。停止搅拌，真空低温旋蒸去除有机溶剂，以萃取剂连续萃取3次，经水洗、干燥萃取液，滤除不溶物。真空低温旋蒸去除有萃取剂，得具有强烈芥末气味的无色油状物，为中间体Ⅰ，结构如下：(2)将中间体Ⅰ溶于有机溶剂，冷至0℃，加入一定量的邻苯二甲酰亚胺钾盐，缓慢升温至室温，反应10～36h，产物经处理，水洗、干燥后真空浓缩、加石油醚固化，得中间体Ⅱ，结构如下：(3)将水合肼加入到中间体Ⅱ，溶于无水乙醇，加热回流2～8h，冷至0℃，充分沉淀，过滤，以有机溶剂充分洗涤，合并滤液，真空浓缩，得中间体Ⅲ，结构如下：(4)将硫光气溶于适量二氯甲烷，冷至0℃，加入适量中间体Ⅲ和氢氧化钠。升温至室温反应2～8h，溶液转入真空，剩余物过滤去除沉淀，浓缩后柱层析，得橙色油状物中间体Ⅳ，结构如下：(5)将中间体Ⅳ溶于少量二氯甲烷中，逐滴加入溶于二氯甲烷中的间氯过氧苯甲酸(mCPBA)，室温搅拌1～5h，反应液变为白色糊状，经处理，水洗、干燥后真空浓缩、柱层析，二氯甲烷洗脱，得淡柠檬色产品Ⅴ，经GC-MS、1H-NMR、13C-NMR确认，产物为Erysolin，结构如下：上述步骤(1)中含水甲硫醇钠的纯度为45～80％。上述步骤(1)中1-溴-4-氯丁烷、50％的甲硫醇钠固体的物质的量比值为1:0.8～1.5。上述步骤(1)中总反应时间为10～36h，优选15～28h。上述步骤(1)中有机溶剂为乙酸乙酯、无水乙醇、二甲基甲酰胺中的任何一种。上述步骤(1)中萃取剂和步骤(3)中的有机溶剂为乙酸乙酯、正己烷、石油醚、乙醚中的任何一种。上述步骤(1)、(2)和(5)中水洗干燥步骤为：用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水洗3次、无水硫酸钠干燥。上述步骤(2)中，中间体Ⅰ、邻苯二甲酰亚胺钾盐的物质的量比值为1:0.8～1.5。上述步骤(2)中总反应时间为10～36h，优选15～24h。上述步骤(3)和(4)中反应时间为2～8h。上述步骤(4)中柱层析洗脱剂为正己烷：二氯甲烷＝2～5:1。上述步骤(5)中柱层析洗脱剂为正己烷：二氯甲烷＝0.1～0.5:1。本专利技术合成步骤简单，前三步无需对中间产物进行分离纯化，使用高危试剂较少，特别是使用了含水甲硫醇钠，虽然总体产率有所下降，但成本得到极大降低。具体实施方式以下结合具体实施例对本专利技术做进一步详细说明。实施例1(1)将3.53g(20.6mmol)1-溴-4-氯丁烷溶于50ml无水DMF，加入250ml圆底烧瓶，置0℃冰浴中搅拌，用恒压滴液漏斗缓慢滴入含3.03g(21.63mmol，1.05倍量)50％的甲硫醇钠无水乙醇液，自然升温至室温，过夜，总反应时长为20h。停止搅拌，真空低温旋蒸去除乙醇，以正己烷连续萃取3次，先后用饱和氯化钠水洗、以无水硫酸钠干燥萃取液，滤除不溶物。真空低温旋蒸去除正己烷，得具有强烈芥末气味的无色油状物2.30g，GC-MS测定中间体含量约为78.8％，中间体Ⅰ产率约为63.3％。质谱数据(GC-MS，EI)：138.1，103.1，91.1，75.1，61.1，55.2；氢谱数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.57(t,J＝6.5Hz,2H),2.53(t,J＝7.1Hz,2H),2.10(s,3H),1.91–1.85(m,2H),1.81–1.69(m,2H)；碳谱数据：13CNMR(600MHz,CDCl3)δ44.55(s),33.35(s),31.38(s),26.14(s),15.35(s)。(2)将中间体Ⅰ2.30g(78.8％，13.04mmol)溶于50ml无水二甲基甲酰胺(DMF)，冷至0℃，加入3.14g(16.95mmol)邻苯二甲酰亚胺钾盐(1.3倍量)，缓慢升温至室温，反应24h，产物缓慢倒入搅拌的冰浴中的去离子水中过滤，沉淀用冷水洗涤，沉淀物用二氯甲烷复溶，先后用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水洗3次、无水硫酸钠干燥，真空浓缩、加石油醚固化，白色固体3.76g，取少量样品分离纯化，其含量约为58.4％，中间体Ⅱ产率约为67.5％。质谱数据(GC-MS，EI)：249.1，202.2，160.1，130.1，104.1，87.1，61.1；氢谱数据：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(dd,J＝5.4,3.1Hz,2H),7.72(dd,J＝5.5,3.0Hz,2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种4‑甲磺酰丁基异硫氰酸酯的合成方法，其特征是，包括如下步骤：(1)1‑溴‑4‑氯丁烷与含水甲硫醇钠在有机溶剂中反应，得中间体I；(2)中间体Ⅰ溶于有机溶剂加入邻苯二甲酰亚胺钾盐反应得中间体II；(3)将水合肼加入到中间体Ⅱ反应，得中间体Ⅲ；(4)将硫光气溶于适量二氯甲烷，加入适量中间体Ⅲ和氢氧化钠，得橙色油状物中间体Ⅳ；(5)将中间体Ⅳ溶于少量二氯甲烷中，逐滴加入溶于二氯甲烷中的间氯过氧苯甲酸反应，得Erysolin；

【技术特征摘要】
1.一种4-甲磺酰丁基异硫氰酸酯的合成方法，其特征是，包括如下步骤：(1)1-溴-4-氯丁烷与含水甲硫醇钠在有机溶剂中反应，得中间体I；(2)中间体Ⅰ溶于有机溶剂加入邻苯二甲酰亚胺钾盐反应得中间体II；(3)将水合肼加入到中间体Ⅱ反应，得中间体Ⅲ；(4)将硫光气溶于适量二氯甲烷，加入适量中间体Ⅲ和氢氧化钠，得橙色油状物中间体Ⅳ；(5)将中间体Ⅳ溶于少量二氯甲烷中，逐滴加入溶于二氯甲烷中的间氯过氧苯甲酸反应，得Erysolin；2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将一定量的1-溴-4-氯丁烷、含水甲硫醇钠溶于有机溶剂，置0℃冰浴中搅拌，自然升温至室温，总反应时10～36h。停止搅拌，真空低温旋蒸去除有机溶剂，以萃取剂连续萃取3次，经水洗、干燥萃取液，滤除不溶物，真空低温旋蒸去除有萃取剂，得中间体Ⅰ；(2)将中间体Ⅰ溶于有机溶剂，冷至0℃，加入一定量的邻苯二甲酰亚胺钾盐，缓慢升温至室温，反应10～36h，产物经处理，水洗、干燥后真空浓缩、加石油醚固化，得中间体Ⅱ；(3)将水合肼加入到中间体Ⅱ，溶于无水乙醇，加热回流2～8h，冷至0℃，充分沉淀，过滤，以有机溶剂充分洗涤，合并滤液，真空浓缩，得中间体Ⅲ；(4)将硫光气溶于适量二氯甲烷，冷至0℃，加入适量中间体Ⅲ和氢氧化钠，升温至室温反应2～8h，溶液转入真空，剩余物过滤去除沉淀，浓缩后柱层析，得橙色油状物中间体Ⅳ，(5)将中间体Ⅳ溶于少量二氯甲烷中，逐滴加入溶于二氯甲烷中的间氯过氧苯甲酸，室温搅拌1～...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙立新，李炳龙，周慧，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21