一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法技术

一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，属于有机药物化学领域。向反应容器中投入 (S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺，升温，进行环合反应，保温，采用第一有机溶剂萃取并浓缩，得到环合液，后进行水解反应，冷却，得到水解液，将第二有机溶剂加入到水解液中并调pH值，经萃取，将得到的有机层水洗至中性，减压去除第二有机溶剂，得到初品，将混合液剂加入到初品中，升温，加入第一助滤剂,搅拌吸附，过滤，得到淡黄色的液体，经冷却析出晶体，得到R-硫辛酸；将R-硫辛酸溶解，再加入三羟甲基氨基甲烷，升温，溶解，加入第二助滤剂过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，离心干燥，得到成品。步骤少，效率高且节省能耗；减少废物排放。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机药物化学领域，具体涉及一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法。
技术介绍
R-硫辛酸氨基丁三醇盐(R(α)AlphalipoicAcidTromethaminesalt)是R-硫辛酸的一种衍生物，其分子量为327.46，其化学结构式如下：由于R-硫辛酸氨基丁三醇盐具有消炎和保护细胞的活性(EP427247)、用于治疗糖尿病和抗胰岛素性(DE4,343,593)、用于中枢神经系统(ZNS)的葡萄糖的代谢紊乱(DE4,343,592)和作为食欲抑制剂(DE19,818,563)，因而具有良好的医学用途例如可用于医学制剂(EP702953)。研究表明：R-硫辛酸氨基丁三醇盐对治疗酸中毒；胰岛素依赖和糖代谢紊乱性糖尿病；抗炎；食品抑制剂(减肥)；脑保护剂等疾病具有潜在的治疗价值。鉴于此，合成R-硫辛酸氨基丁三醇盐具有积极意义。目前，工业化制备R-硫辛酸氨基丁三醇盐的步骤是：先制备R-硫辛酸，再将R-硫辛酸与三羟甲基氨基甲烷在熔剂中加入亲核化合物进行成盐反应，得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。目前R-硫辛酸的制备主要是通过化学拆分法合成，具体而言，先通过化学法合成混旋硫辛酸，再用苯乙胺作为拆分剂进行拆分，得到右旋硫辛酸苯乙胺盐，而后经盐酸脱盐，得到(R)-硫辛酸粗品，最后经精制，得到R-硫辛酸(中国专利申请号02815066.X强调了由外消旋体α-硫辛酸拆分获得R-硫辛酸)。前述R-硫辛酸的制备存在工艺复杂，需要多次结晶，成本高，收率低，且因(S)-硫辛酸不能有效利用而不仅造成资源浪费，而且对环境产生污染。鉴于上述已有技术，有必要探索得以弥补前述不足的R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。
技术实现思路
本专利技术的任务在于提供一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，该方法有助于显著简化工艺而藉以提高制备效率并且节约能耗、有利于在拆分过程中有效地将(S)-硫辛酸转化为有用的产物而藉以避免造成资源浪费并且避免损及环境、有益于提高收率而藉以降低制备成本并且满足工业化放大生产要求。本专利技术的任务是这样来完成的，一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，包括以下步骤：A)制备R-硫辛酸：先向配有搅拌装置的反应容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺，升温，滴加硫化钠水溶液进行环合反应，环合反应结束后保温，接着采用第一有机溶剂萃取并浓缩，得到环合液，再将环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入碱溶液进行水解反应，水解反应结束后，冷却，得到水解液，而后将第二有机溶剂加入到水解液中并用酸调pH值，经萃取，将萃取得到的有机层水洗至中性，接着减压去除第二有机溶剂，得到初品，最后将混合液剂加入到初品中，升温溶解，加入第一助滤剂,搅拌吸附，过滤，得到淡黄色的液体，经冷却析出晶体，得到R-硫辛酸；B)制备成品，先向由步骤A)得到的R-硫辛酸中加入溶剂搅拌溶解，再加入三羟甲基氨基甲烷，升温，搅拌溶解，而后加入第二助滤剂过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，最后经离心干燥，得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。在本专利技术的一个具体的实施例中，步骤A)中所述的第一有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷或氯仿；所述的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的mol比为1∶1-2∶1-2。在本专利技术的另一个具体的实施例中，步骤A)中所述的升温是将温度升至70-100℃；所述滴加硫化钠水溶液的滴加时间为0.5-5h；所述保温的时间为0.5-2h；所述硫化钠水溶液的质量百分比浓度为8-20％。在本专利技术的又一个具体的实施例中，步骤A)中所述的环合液和碱溶液的mol比为1∶1-2，所述的碱溶液为质量百分比浓度为3-10％的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液；所述的水解反应的温度为70-95℃，水解反应的时间为3-20h。在本专利技术的再一个具体的实施例中，步骤A)中所述的水解液与所述第二有机溶剂的体积比为1∶0.1-1；所述的用酸调节pH值是将pH值调节至pH＝1；所述萃取的萃取次数为两次；所述的第二有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷或氯仿；所述的酸的摩尔浓度为0.5-2mol/L的盐酸、硫酸或磷酸溶液。在本专利技术的还有一个具体的实施例中，步骤A)中所述的升温溶解的温度为20-50℃。在本专利技术的更而一个具体的实施例中，步骤A)中所述的混合溶剂为乙酸乙酯与环己烷相混合而构成的混合溶剂，所述的初品、乙酸乙酯和环己烷的重量比为1：5-10:50-100；所述的第一助滤剂为活性炭、硅胶或硅藻土，所述的粗品与助滤剂的重量比为1:0.02-0.05。在本专利技术的进而一个具体的实施例中，所述的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯是由生物酶法制备得到的。在本专利技术的又更而一个具体的实施例中，步骤B)中所述的溶剂为乙酸乙酯、丙酮、THF、DMF、无水乙醇、95乙醇或甲醇；所述的R-硫辛酸和溶剂的重量比为1：1-1：10；所述的R-硫辛酸和三羟甲基氨基甲烷的摩尔比为1：1.0-1：1.1；在本专利技术的又进而一个具体的实施例中，步骤B)中所述的第二助滤剂为活性炭、氧化铝、硅胶或硅藻土，所述的R-硫辛酸与第二助滤剂的重量比为1:0.02-0.05所述的升温的温度为40-70℃，时间为1-4h；所述冷却的冷却温度为-15-25℃。本专利技术提供的技术方案的技术效果之一，由于相对于已有技术，工艺步骤显著减少，因而具有制备效率高并且节省能耗的长处；之二，由于弥补了已有技术中(S)-硫辛酸很难被转化为有用产物而造成浪费的弊端，因而不仅节约了原料消耗，而且使得到的R-硫辛酸氨基丁三醇盐的熔点达到115-118℃，旋光度达73-75°，ee值为99.0％以上，含量为99.0％以上，并且由于制备过程中显著减少了废物排放，因而不仅可以满足工业化放大生产要求，而且能够体现良好的绿色环保效果。具体实施方式实施例1：A)制备R-硫辛酸：先向配有搅拌装置的反应容器中投入由生物酶法制备得到的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺，升温到70℃，滴加质量百分比浓度为8％的硫化钠水溶液进行环合反应，环合反应的时间5小时，(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的摩尔比为1:1.7：1，在70℃温度下保温2h，环合反应结束，采用第一有机溶剂即采用甲苯萃取，浓缩，得到环合液，再将环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入质量百分比浓度为4％的氢氧化钠溶液进行水解反应，环合液和质量百分比浓度为4％的氢氧化钠溶液的摩尔比本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种R‑硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：A)制备R‑硫辛酸：先向配有搅拌装置的反应容器中投入(S)‑6,8‑二氯辛酸乙酯和硫磺，升温，滴加硫化钠水溶液进行环合反应，环合反应结束后保温，接着采用第一有机溶剂萃取并浓缩，得到环合液，再将环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入碱溶液进行水解反应，水解反应结束后，冷却，得到水解液，而后将第二有机溶剂加入到水解液中并用酸调pH值，经萃取，将萃取得到的有机层水洗至中性，接着减压去除第二有机溶剂，得到初品，最后将混合液剂加入到初品中，升温溶解，加入第一助滤剂,搅拌吸附，过滤，得到淡黄色的液体，经冷却析出晶体，得到R‑硫辛酸；B)制备成品，先向由步骤A)得到的R‑硫辛酸中加入溶剂搅拌溶解，再加入三羟甲基氨基甲烷，升温，搅拌溶解，而后加入第二助滤剂过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，最后经离心干燥，得到R‑硫辛酸氨基丁三醇盐。

【技术特征摘要】
1.一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
A)制备R-硫辛酸：先向配有搅拌装置的反应容器中投入(S)-6,8-二氯辛酸乙酯和硫磺，升温，滴加硫化钠水溶液进行环合反应，环合反应结束后保温，接着采用第一有机溶剂萃取并浓缩，得到环合液，再将环合液投入到配有搅拌装置的反应容器中并加入碱溶液进行水解反应，水解反应结束后，冷却，得到水解液，而后将第二有机溶剂加入到水解液中并用酸调pH值，经萃取，将萃取得到的有机层水洗至中性，接着减压去除第二有机溶剂，得到初品，最后将混合液剂加入到初品中，升温溶解，加入第一助滤剂,搅拌吸附，过滤，得到淡黄色的液体，经冷却析出晶体，得到R-硫辛酸；
B)制备成品，先向由步骤A)得到的R-硫辛酸中加入溶剂搅拌溶解，再加入三羟甲基氨基甲烷，升温，搅拌溶解，而后加入第二助滤剂过滤，得到淡黄色的液体，冷却析出晶体，最后经离心干燥，得到R-硫辛酸氨基丁三醇盐。
2.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤A)中所述的第一有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷或氯仿；所述的(S)-6,8-二氯辛酸乙酯、硫磺和硫化钠水溶液的mol比为1∶1-2∶1-2。
3.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤A)中所述的升温是将温度升至70-100℃；所述滴加硫化钠水溶液的滴加时间为0.5-5h；所述保温的时间为0.5-2h；所述硫化钠水溶液的质量百分比浓度为8-20％。
4.根据权利要求1所述的一种R-硫辛酸氨基丁三醇盐的制备方法，其特征在于步骤A)中所述的环合液和碱溶液的mol比为1∶1-2，所述的碱溶液为质量百分比浓度为3-10％的氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶液；所述的水解反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁建飞，
申请(专利权)人：苏州富士莱医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32