一种用于治疗神经痛的药物组合物及其应用制造技术

一种用于治疗神经痛的药物组合物及其应用,包括盐酸阿米替林和ZL006甲酯,盐酸阿米替林和ZL006甲酯的质量比为1:（3‑6）。盐酸阿米替林通过阻断中枢神经对5‑羟色胺（5‑HT）和去甲肾上腺素（NE）的重摄取、N‑甲基‑D‑天冬氨酸（NMDA）受体拮抗作用和钠离子通道阻滞作用，ZL006甲酯可以解开PSD95‑nNOS耦联从而避免过多NO生成，盐酸阿米替林和 ZL006甲酯以适当的比例配合使用时具有增强或协同作用的效果，可以提高使用效果。在获得同样治疗效果的前提下，由于盐酸阿米替林给药浓度的减少，降低了不良反应发生的风险。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物领域，提供一种用于治疗神经痛的药物组合物及其应用。
技术介绍
神经病理性疼痛是一种“损害或疾病累及躯体感觉系统后直接导致的疼痛”。流行病学调查表明有7％-8％的人一生中经历过神经病理性疼痛的困扰(Pain,2008,136:380-387)。是一种难治且对人类有巨大危害的疾病(PhysicalMedicineandRehabilitationClinicsofNorthAmerica2013,24,507-520)，神经病理性疼痛是一个持续的过程，病情可能反复出现，需要长期治疗。目前临床缺乏满意的安全有效的神经病理性疼痛药(Pain,2013,154:213-220),三环类抗抑郁药盐酸阿米替林的机制与阻断中枢神经对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的重摄取、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗作用和钠离子通道阻滞作用有关,在糖尿病引起的NNP和带状疱疹后遗神经痛中研究最多且疗效确切，但是副作用较多(药学实践杂志,2016,34:309-311)。nNOS-PSD-95解偶联是近年发现的神经病理性疼痛药物靶点(Brit.J.Pharmacol.2009,158:494-506)。nNOS-PSD-95解偶联剂4-(2-羟基-3,5-二氯苄胺基)-2-羟基苯甲酸(ZL006)能够特异性的抑制nNOS-PSD-95的偶联，对NMDAR、nNOS的生理功能没有影响，不影响其他类型的蛋白-蛋白相互作用，避免了直接干预NMDAR、nNOS可能引起的学习记忆障碍、行为异常等副作用，具有更好的安全性(NatureMedicine,2010,16:1439-1443)。ZL006口服无效，ZL006甲酯能够改善ZL006的脑组织分布(BioorgMedChemLett.2016:2152-2155)，口服有效。神经病理性疼痛是由许多不同性质的损伤引起的共同结果(EuropeanNeuropsychopharmacology,2012,22:81-91)，多靶点药物可能更安全有效(药学学报，2004,14:2537-2541)。本专利技术将盐酸阿米替林与ZL006甲酯以恰当的方式形成的组合物，通过发挥协同作用，从而发挥良好的镇痛作用。
技术实现思路
解决的技术问题：本专利技术提供一种用于治疗神经痛的药物组合物及其应用。该药物组合物比单用盐酸阿米替林具有更好的疗效，在获得同样治疗效果的前提下，由于盐酸阿米替林给药浓度的减少，降低了不良反应发生的风险。技术方案：一种用于治疗神经痛的药物组合物，包括盐酸阿米替林和ZL006甲酯。上述药物组合物，由盐酸阿米替林和ZL006甲酯组成，所述盐酸阿米替林和ZL006甲酯的质量比为1:(3～6)。优选的，盐酸阿米替林和ZL006甲酯的质量比为1:3。上述药物组合物在制备治疗神经痛药物中的应用。本专利技术中的药物组合物施用方式优选以口服形式给药，包括但不限于片剂、胶囊等。有益效果：盐酸阿米替林通过阻断中枢神经对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的重摄取、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗作用和钠离子通道阻滞作用，ZL006甲酯可以解开PSD95-nNOS耦联从而避免过多NO生成，盐酸阿米替林和ZL006甲酯以适当的比例配合使用时具有增强或协同作用的效果，可以提高使用效果。在获得同样治疗效果的前提下，由于盐酸阿米替林给药浓度的减少，降低了不良反应发生的风险。附图说明图1为灌胃盐酸阿米替林，ZL006甲酯，盐酸阿米替林和ZL006甲酯联合给药组对小鼠神经病理性疼痛的的镇痛作用(机械痛)示意图。联合给药组的镇痛效果明显优于单独给药组。1：1％羧甲基纤维素钠混悬液，2：盐酸阿米替林(5mg/kg)，3：盐酸阿米替林(10mg/kg)，4：ZL006甲酯(30mg/kg)，5：盐酸阿米替林(5mg/kg)和ZL006甲酯(30mg/kg)联合给药，6：盐酸阿米替林(10mg/kg)和ZL006甲酯(30mg/kg)联合给药。图2为灌胃盐酸阿米替林，ZL006甲酯，盐酸阿米替林和ZL006甲酯联合给药组对小鼠神经病理性疼痛的的镇痛作用(热痛)示意图。联合给药组的镇痛效果明显优于单独给药组。1：1％羧甲基纤维素钠混悬液，2：盐酸阿米替林(5mg/kg)，3：盐酸阿米替林(10mg/kg)，4：ZL006甲酯(30mg/kg)，5：盐酸阿米替林(5mg/kg)和ZL006甲酯(30mg/kg)联合给药，6：盐酸阿米替林(10mg/kg)和ZL006甲酯(30mg/kg)联合给药。具体实施方式以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本专利技术而不限于限制本专利技术的范围。实施例1神经病理性疼痛模型的制作方法采用脊神经结扎法(segmentalspinalnerveligation，SNL)制备神经病理性疼痛模型。腹腔注射2％水合氯醛(0.2mL/l0g)麻醉小鼠，翻正反射消失后，固定小鼠于俯卧位。采用Kim和Chung的方法制作模型：在小鼠背部从L4-S2水平钝性分离长约3-5cm的正中皮肤切口，分离椎骨旁肌肉至第六腰椎突，暴露并切除右侧L5/L6关节突，部分咬开L6横突，从而能够暴露右侧的L4-L6脊神经，轻轻分离出L5神经，并用5-0丝线紧紧结扎L5。然后逐层缝合切口，碘伏消毒皮肤，继续饲养。术后动物出现步态异常，手术侧后肢除了轻度外翻、足趾紧收外，无其它畸形改变。机械性痛觉阈值的测定方法测定机械性刺激缩足反应阈值(pawwithdrawalthreshold，PWT)时，用vonFrey纤维丝推算50％缩足阈值。50％缩足阈值的测定是指多次机械刺激能够引起50％缩足反应的机械力度，本实验使用接触刺激(Touch-testTMsensoryevaluatortest，美国Northcoastmedical,Inc.公司生产)采取up-and-down的方法测定小鼠后趾50％缩足阈值。依次使用0.02,0.04,0.07,0.16,0.4,0.6,1.0,1.4和2.0g的力度刺激后肢。将一有机玻璃箱(45cm×5cm×11cm)置于金属筛网上，待小鼠在有机玻璃箱中适应30分钟后，用VonFrey纤维丝垂直刺激小鼠后肢足底中部，持续时间≤4s，动物出现抬足或舔足行为视为阳性反应，反之为阴性反应。开始使用0.4的力度刺激，若没有缩足反应，则选择其上的一个力度0.6刺激后趾；若有缩足反应，则选择其下的一个力度0.16刺激后趾，依次类推，在出现一次与前一次不同的反应(有缩足反应至无缩足反应或无缩足反应至有缩足反应)时，继续依序刺激4次，一共6次，即完成50％缩足阈值的测定。若需要使用的力度超过2.0或低于0.02，该侧阈值则直接记为2.0或0.02，每次刺激间隔30s。在实验中尽量保持一致的测量手法，如力方向，加力速度和纤维丝弯曲程度，保持力的稳定性，力的撤除速度等。另外，对小鼠的反应判断标准尽量一致。50％缩足阈值的计算使用公式：50％缩足阈值＝10log(X)+κδ(X为最后刺激使用的力度；κ为不同刺激方式的系数，在系数表中查找；δ是指各刺激力度相邻间距的平均数，此处δ＝0.224)热痛痛觉阈值的测定方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗神经痛的药物组合物，其特征在于包括盐酸阿米替林和ZL006甲酯。

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗神经痛的药物组合物，其特征在于包括盐酸阿米替林和ZL006甲酯。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于由盐酸阿米替林和ZL006甲酯组成，所述盐酸阿米替林和ZL006...

【专利技术属性】
技术研发人员：程志祥，夏波，周晓，徐培，魏晨晨，李飞，
申请(专利权)人：南京医科大学第二附属医院，
类型：发明
国别省市：江苏;32