非环核苷酸磷酰胺类化合物及其盐的制备以及在抗病毒方面的应用制造技术

本发明专利技术属于医药化学抗病毒领域，涉及一种非环核苷酸磷酰胺类化合物及其盐的制备以及在用于治疗艾滋病(HIV)、乙型肝炎及其乙肝病毒(HBV)等病毒感染性疾病中的应用。一种非环核苷酸磷酰胺类化合物及其异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶，具有通式Ⅰ，通式Ⅰ的结构为，本发明专利技术还提供含有本发明专利技术的化合物、其异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶的药物组合物，以及本发明专利技术的化合物或组合物在治疗和/或预防艾滋病和乙肝病毒感染的应用。本发明专利技术的化合物具有良好的抗艾滋病和抗乙肝活性，口服剂量小，毒性低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化学抗病毒领域，具体涉及一类新的氘代非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体以及含有氘代非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体的联合用药作为抗病毒的用途，特别是治疗HIV感染的或/和HBV感染的病人的用途。
技术介绍
人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1,艾滋病)，仍然是世界上传染性最严重的疾病之一。尽管人类相继开发了多种药物和方法进行预防和治疗,现状是HIV-1感染仍处到大流行状态。估计世界上有3千9百万人感染艾滋病，每年约4百万人死亡。仅在2009年，大约有270万新发艾滋病感染。目前FDA批准22个药物用于治疗艾滋病，按照他们的作用方式至少有四类：(1)逆转录酶抑制剂分为两种，核苷类药物(NRTI)和非核苷类药物(NNRTI)；(2)蛋白酶抑制剂(PI)；(3)整合酶抑制剂(INSTI)；(4)进入抑制剂(CCR5inhibitorsorfusioninhibitors).联合用药的鸡尾酒疗法(HAART)可以最大程度的控制HIV的复制(manageable)，降低体内的HIV病毒数量，延长病人的生命长度和提高生活质量。但是HAART长期治疗HIV感染，容易产生耐药性，使正在治疗的药物活性降低或失去活性，另外毒性和各种副作用也严重的影响病人的生活质量。由于艾滋病在现阶段不能治愈，疫苗开发进展缓慢，所以低毒，高效，并对临床的各种耐药株敏感的药物仍然是HIV药物开发的热点。吉利德科学公司开发的特鲁瓦达(Truvada)(Tenofovir/emtricitabine)是非常广泛的治疗艾滋病的鸡尾酒疗法的组分之一，在2011年销售额为31.48亿美元，在21012年销售额为31.94亿美元。2012年7月16日,FDA批准每天一次的口服药特鲁瓦达作为第一个可减少性传播所致成人HIV-1型感染风险的药物。TDF是Truvada的成分之一。TDF尽管在活性和毒性方面已经非常优秀,但是在血浆中不稳定，极其容易被水解酶水解，导致TFV(PMPA)在血浆中的浓度很高。而在血浆中高浓度的TFV是产生肾毒性的因素之一。血浆中高浓度的TFV聚集在肾近曲小管，高浓度的PMPA在肾近曲小管的聚集直接导致了肾毒性，特别是对肾功能缺陷的病人更为显著。为了进一步减轻肾毒性和降低TDF在临床的用量，吉利德科学公司开发了活性更好，代谢更稳定的化合物替诺福韦艾拉酚胺(Tenofoviralafenamidefumarate(TAF))。TAF在血浆中更稳定，可以被组织中富含的CathepsinA代谢而不被血浆中的水解酶水解，所以可以有效地减少在血浆中PMPA的浓度，提高PMPA在组织中的浓度，由于PMPA在血浆中的暴露浓度低，所以TAF在临床中毒性更小，组织选择性更高。另外，低剂量的TAF也可以达到和300毫克的TDF相似的临床效果，并且在组织细胞的浓度更高，所以在临床应用中，TAF的剂量是10毫克，对比的TDF是300毫克，低剂量的TAF也是降低毒性的因素之一。USFDA已经批准TAF的联合用药用于治疗治疗HIV患者：单一片剂(elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide)和固定配方(emtricitabine/tenofoviralafenamide).在二期临床研究的是单一片剂(darunavir/cobicistat/emtricitabine/tenofoviralafenamide).在泰诺福韦alafenamide(GS-7340)(TAF)的临床一期和临床二期的研究中，TAF和TDF在药代动力学，安全性和抗病毒活性方面进行了比较1：(1)药代动力学方面：(a)TAF作为一种新型的口服前药，在血浆中稳定，然后通过主动转运和被动扩散的方式进入细胞，在细胞内迅速地转化为替诺福韦。TDF在血浆中不稳定，容易被各种水解酶水解。所以在血浆中，TDF受试者的泰诺福韦浓度比TAF组的高出很多。(b)TAF组在细胞内有较高的替诺福韦浓度。当作为单一治疗，每日口服一次持续14天中的HIV-1感染治疗，受试者分别口服40mgTAF和比较组300mgTDF。Cmax的数值为13和207ng/mL和AUC0-t为383与1810ng·h/mL。在PBMC细胞中，口服TAF40mg和120mg的替诺福韦浓度为8.2μM和16.9μM，对照组口服300毫克的TDF的替诺福韦浓度为0.9μM。(2)安全性：不良反应如头痛，恶心，胀气,在三组受试者处于同一水平。(3)抗病毒活性：14天后，TDF受试组的HIV-1病毒的RNA的平均变化为-0.94log10copies/mL。口服40mg的TAF和120mg的TAF的数值分别为-1.57log10copies/mL和-1.71log10copies/mL。结果显示，TAF比TDF显示出更有效的抗HIV-1活性，具有更高细胞内的替诺福韦水平，同时在血浆中保持较低的替诺福韦浓度。TAF和TDF同样具有优秀的抗乙肝活性。全球超过3.5亿人有慢性乙肝，因乙肝导致的肝癌，肝硬化及其他并发症每年多达100万人死亡。乙肝目前的治疗方法包括5个上市的核苷类药物和α干扰素(interferon-αandpegylatedinterferonα-2a)。IFN-α显示临床益处的患者达60％，还有7％的清除率，但是严重的副反应，导致许多患者停止治疗。核苷类药物可以口服，低毒，并且对几乎所有患者有效，但是不能完全治愈和产生的耐药性是一个问题。将来开发不同作用机理的联合疗法和针对清除cccDNA小分子药物是治疗乙肝的热点。目前，寻找高效，低毒的核苷类药物仍然是一个重要的发展方向。FDA批准的药物极其耐药性产生的速率22013年的AASLD会议上3，TAF显示了和TDF相似的抗乙肝活性和更低的肾毒性。在口服8、25、40、120毫克的TAF的受试者和口服300mg的对照组中，经过28天的治疗，HBVDNA的降低都具有可比性。根据临床1b的安全性评估，尽管口服40和120mg的TAF受试者显现出较多的不良反应，但没有与肾有关的毒性。目前，TAF正在进行抗乙肝的三期临床试验。从上面的论述中，TAF和TDF在治疗乙肝有相同的临床效果，但是TAF的用量更小，毒性更低，在耐药性和将来的联合治疗中必将发挥更大的作用。总之，由于TAF具有临床应用的低毒性和很高的抗HIV和HBV活性，因此开发具有独立知识产权的氘代TAF的类似物，保持结构的微小变化，维持TAF优秀的抗病毒活性，同时具有在血浆中更好的稳定性和口服生物利用度。<本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种非环核苷酸磷酰胺类化合物及其异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶，其特征在于：具有通式Ⅰ，通式Ⅰ的结构为，其中：(1)取代基R1‑R12独立地选自氢、氘、烷基、取代烷基、氘代烷基、芳基、氘代芳基、卤代烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氘代烷氧基烷基、氘代芳基烷基、氘代环烷基或氘代杂环烷基，并且至少其中一个取代基R1‑R12选择独立地选自氘、氘代烷基、氘代卤烷基、氘代芳基、氘代烷氧基烷基、氘代芳基烷基、氘代环烷基或氘代杂环烷基；(2)R1选自烷基、取代烷基、卤代烷基、氘代烷基、氘代卤烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基或杂环烷基；取代烷基的取代基独立选自一个或多个烷氧基、环烷基、杂环烷基、氰基、羧基、酯基、酰胺基、氨基、羟基；R1优先选自异丙基或氘代异丙基；(3)R2、R3独立选自氢、氘、烷基、卤代烷基、氘代烷基、氘代卤烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基或杂环烷基；R2、R3优先选自氢、氘、甲基或氘代甲基；(4)R2、R3、R6、R7独立地选自氢、氘、甲基或包括CH2D、CHD2和CD3的氘代甲基；(5)R2、R3选自R2、R3可以形成C3‑8环或螺环，R1选自氘代异丙基；(6)R4、R5、R8、R9、R10和R11独立地选自氢或氘；(7)R12独立地选自取代或非取代的C6‑10芳基或杂芳基、氘代的C6‑10芳基或杂芳基，其中芳基选自苯基、萘基或联苯基。...

【技术特征摘要】
2015.03.05 CN 20151009742001.一种非环核苷酸磷酰胺类化合物及其异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或
结晶，其特征在于：具有通式Ⅰ，通式Ⅰ的结构为，
其中：
(1)取代基R1-R12独立地选自氢、氘、烷基、取代烷基、氘代烷基、芳基、氘代芳基、卤代烷
基、烷氧基烷基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氘代烷氧基烷基、氘代芳基烷基、氘代环烷基
或氘代杂环烷基，并且至少其中一个取代基R1-R12选择独立地选自氘、氘代烷基、氘代卤烷
基、氘代芳基、氘代烷氧基烷基、氘代芳基烷基、氘代环烷基或氘代杂环烷基；
(2)R1选自烷基、取代烷基、卤代烷基、氘代烷基、氘代卤烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、环
烷基或杂环烷基；取代烷基的取代基独立选自一个或多个烷氧基、环烷基、杂环烷基、氰基、
羧基、酯基、酰胺基、氨基、羟基；R1优先选自异丙基或氘代异丙基；
(3)R2、R3独立选自氢、氘、烷基、卤代烷基、氘代烷基、氘代卤烷基、烷氧基烷基、芳基烷
基、环烷基或杂环烷基；R2、R3优先选自氢、氘、甲基或氘代甲基；
(4)R2、R3、R6、R7独立地选自氢、氘、甲基或包括CH2D、CHD2和CD3的氘代甲基；
(5)R2、R3选自R2、R3可以形成C3-8环或螺环，R1选自氘代异丙基；
(6)R4、R5、R8、R9、R10和R11独立地选自氢或氘；
(7)R12独立地选自取代或非取代的C6-10芳基或杂芳基、氘代的C6-10芳基或杂芳基，其中
芳基选自苯基、萘基或联苯基。
2.根据权利要求1所述的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用盐、水合物、
溶剂合物或结晶，其特征在于：所述通式Ⅰ所示化合物中磷原子具有手性，其构型是S-构型
或R-构型，或者是S-构型和R-构型的混合物；根据氨基酸的性质，优先选择的磷原子的构型
可以同；对于L-氨基酸，磷原子的构型优先选择S-构型。
3.根据权利要求1所述的的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用盐、水合
物、溶剂合物或结晶，其特征在于：所述通式Ⅰ所示化合物中氨基酸酯是L-氨基酸酯、D-氨基
酸酯、氘代的L-氨基酸酯、氘代的D-氨基酸酯或非天然氨基酸酯。
4.根据权利要求1所述的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用盐、水合物、
溶剂合物或结晶，其特征在于：其中R12是芳基或杂芳基、氘代芳基或氘代杂芳基，芳基包括
苯基、联苯基或萘基；优先的基团是苯基或氘代苯基。
5.根据权利要求1所述的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用盐、水合物、
溶剂化物或结晶，其特征在于：其中R1选自氘代异丙基，R2选自氢，R3选自甲基，氨基酸的手
性为R或者S，R12选自苯基。
6.根据权利要求1所述的具有通式Ⅰ的非环核苷酸磷酰胺类化合物或其异构体、可药用
盐、水合物、溶剂化物或结晶，其特征在于：其中R1选自异丙基，R2选自氘代甲基，R3选自氢、
氘或甲基，R12选自苯基。
7.如权利要求1所述的具有通式Ⅰ的非环核苷类化合物或其异构体，与腺嘌呤氨基部分
形成的盐包括富马酸盐、半富马酸盐、磷酸盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨学聪，游国战，刘洪海，
申请(专利权)人：洛阳聚慧医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41