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一种阿托伐他汀测链中间体的制备方法技术

技术编号:14831109 阅读:96 留言:0更新日期:2017-03-16 16:58
本发明专利技术属于有机化学技术领域,具体为一种阿托伐他汀测链中间体‑‑2‑((4R,6S)‑6‑(2‑(苄氧基)乙基)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙胺(I)的制备方法。本发明专利技术方法将由D‑天冬氨酸制得的(R)‑1‑苄氧基‑己‑5‑烯‑3‑醇(II)经叔丁氧羰基化、分子内溴代环化、丙酮叉保护、乙酰化、水解、氧化制得的醛,再与硝基甲烷经Henry反应、乙酰化、还原等步骤,即制得目标化合物2‑((4R,6S)‑6‑(2‑(苄氧基)乙基)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙胺(I)。本发明专利技术原料易得,各步反应条件温和,操作简便,便于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学
,具体涉及一种阿托伐他汀测链中间体--2-((4R,6S)-6-(2-(苄氧基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙胺(I)的制备方法。
技术介绍
2-((4R,6S)-6-(2-(苄氧基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙胺(I)是合成降血脂药阿托伐他汀钙的重要中间体。其结构如下所示:2010年,ME.Maier等(Tetrahedron,2010,66:9738-9744)首次报道了化合物(I)的合成方法,其合成路线如下所示:该方法两次使用手性磷配体与金属铱的络合物催化醛基不对称烯丙基化延长侧链并构建立体中心,该路线所使用手性磷配体与铱价格均十分昂贵,且难于回收,完全不具备工业应用价值。2012年,ME.Maier等(Eur.J.Org.Chem.,2012,(13):6576-6585)又报道了另一条化合物(I)的合成路线,如下所示:该路线中所使用的色氨酸-硼衍生物手性催化剂无商业来源,制备困难,无法回收,限制了该路线的工业应用。因此,上述方法均不适用于工业生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种成本低、制备简单、回收方便的阿托伐他汀测链中间体2-((4R,6S)-6-(2-(苄氧基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙胺(I)的制备方法。本专利技术提供的阿托伐他汀测链中间体2-((4R,6S)-6-(2-(苄氧基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙胺(I)的制备方法,其合成路线如下所示:具体步骤如下:(1)化合物(II)与二碳酸二叔丁酯于有机溶剂中在醋酸锌催化下反应,制得化合物(III),反应温度为0~150℃,反应时间为2~48h;(2)化合物(III)于有机溶剂中在无机碱的存在下与溴代试剂经溴代环化反应,制得化合物(IV),反应温度为-80~0℃,反应时间为0.5~6h;(3)化合物(IV)在酸的存在下与丙酮反应,制得化合物(V),反应温度为-20~35℃,反应时间为2~48h;(4)化合物(V)于有机溶剂与碱金属的醋酸盐反应,制得化合物(VI),反应温度为50~200℃,反应时间为2~48h;(5)化合物(VI)于有机溶剂中在碱的存在下水解,制得化合物(VII),反应温度为-20-35℃,反应时间为0.1~12h;(6)化合物(VII)在有机溶剂、水和缓冲盐组成的混合溶剂中,在四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)催化下,经氧化剂氧化,制得化合物(VIII),反应温度为-5-10℃,反应时间为0.1~6h;(7)化合物(VIII)在有机溶剂中及氟化钾存在下,与硝基甲烷经Henry反应,制得化合物(IX),反应温度为0~50℃,反应时间为1~24h;(8)化合物(IX)于有机溶剂中及碱存在下,与乙酰化试剂进行酰化反应,制得化合物(X),反应温度为-20~35℃,反应时间为0.5~24h;(9)化合物(X)在有机溶剂中经硼氢化物还原,制得化合物(XI),反应温度为-20~35℃,反应时间为0.5~12h;(10)化合物(XI)在有机溶剂和加氢催化剂存在下经催化还原,制得化合物(I),反应温度为-0~50℃,反应时间为0.5-12h。本专利技术中,起始原料(II)可依照文献(B.J.Naysmith,M.A.Brimble.Org.Lett.,2013,15:2006–2009)以商业易得的D-天冬氨酸为原料方便制得。本专利技术中,由化合物(II)制备化合物(III)时,所使用的有机溶剂为C1-C4单取代或多取代卤代烃,C1-C4单取代或多取代芳烃、乙酸乙酯,或上述溶剂所组成的混合溶剂,这些溶剂来源广泛,价格低廉。本专利技术中,由化合物(III)制备化合物(IV)时,所使用的有机溶剂为C1-C4单取代或多取代卤代烃、对称或非对称C1-C4烷基醚或环醚、乙腈。所使用的无机碱为碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。所使用的溴代试剂为溴素、N-溴代琥珀酰亚胺、二溴海因。本专利技术中,由化合物(IV)制备化合物(V)时,所使用的酸为硫酸、甲烷磺酸、对甲基苯磺酸、樟脑磺酸中的一种。本专利技术中,由化合物(V)制备化合物(VI)时,所使用的有机溶剂为极性非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮。所使用的醋酸盐为碱金属的醋酸盐或C1-C4烷基代胺的醋酸盐。本专利技术中,由化合物(VI)制备化合物(VII)时,所使用的有机溶剂为C1-C4的醇。所使用的碱为碱金属的氢氧化物、C1-C4的烷氧化物、碳酸盐。本专利技术中,由化合物(VII)制备化合物(VIII)时,所使用的有机溶剂为C1-C4单取代或多取代卤代烃。缓冲盐为碱金属的醋酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐或上述盐所组成的混合缓冲盐体系。所使用的氧化剂为三氯异氰尿酸或次氯酸钠。本专利技术中,由化合物(VIII)制备化合物(IX)时,所使用的有机溶剂为C1-C4的醇。本专利技术中,由化合物(IX)制备化合物(X)时,所使用的有机溶剂为C1-C4单取代或多取代卤代烃、对称或非对称C1-C4烷基醚或环醚、乙酸乙酯,C1-C4单取代或多取代芳烃。所使用的碱为三乙胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。所使用的乙酰化试剂为醋酐或乙酰氯。本专利技术中,由化合物(X)制备化合物(XI)时,所使用的有机溶剂为C1-C4的醇。所使用的硼氢化物为碱金属的硼氢化物。本专利技术中,由化合物(XI)制备化合物(I)时,所使用的有机溶剂为C1-C4的醇、乙酸乙酯、乙酸。所使用的加氢催化剂为5~20%钯炭、5~20%氢氧化钯炭、Raney镍。本专利技术的最佳条件为:(1)由化合物(II)制备化合物(III)时,有机溶剂优选为为二氯甲烷或甲苯。反应温度和时间优选为20~50℃和6~24h;(2)由化合物(III)制备化合物(IV)时,有机溶剂优选为二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃。所使用的无机碱优选为碳酸钠或碳酸钾。所使用的溴代试剂优选为溴素。反应温度和时间优选为-40~-20℃和1~3h;(3)由化合物(IV)制备化合物(V)时,所使用的酸优选为对甲基苯磺酸。反应温度和时间优选为0~25℃和6~12h;(4)由化合物(V)制备化合物(VI)时,有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。所使用的醋酸盐优选为醋酸钠或醋酸钾。反应温度和时间优选为100~150℃和6~12h;(5)由化合物(VI)制备化合物(VII)时,有机溶剂优选为甲醇。所使用的碱为氢氧化钠或甲醇钠。反应温度和时间优选为0~25℃和0.5~2h;(6)由化合物(VII)制备化合物(VIII)时,有机溶剂优选为二氯甲烷。缓冲盐优选为碳酸氢钠。所使用的氧化剂优选为三氯异氰尿酸。反应温度和时间优选为0~5℃和0.5~1h;(7)由化合物(VIII)制备化合物(IX)时,有机溶剂优选为异丙醇。反应温度和时间优选为20~35℃和3~6h;(8)由化合物(IX)制备化合物(X)时,有机溶剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯。碱优选为4-二甲氨基吡啶。乙酰化试剂为醋酐。反应温度和时间优选为0~25℃和1~3h;(9)由化合物(X)制备化合物(XI)时,有机溶剂优选为甲醇或乙醇。硼氢化物优选为硼氢化钠。反应温度和时间优选为0~25℃和1~3h;(10)由化合物(XI)制备化合物(I)时,有机溶剂优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑((4R,6S)‑6‑(2‑(苄氧基)乙基)‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙胺(I)的制备方法,其特征在于,合成路线如下所示:具体步骤为:(1)化合物(II)与二碳酸二叔丁酯于有机溶剂中在醋酸锌催化下反应,制得化合物(III),反应温度为0~150℃,反应时间为2~48h;(2)化合物(III)于有机溶剂中在无机碱的存在下与溴代试剂经溴代环化反应,制得化合物(IV),反应温度为‑80~0℃,反应时间为0.5~6h;(3)化合物(IV)在酸的存在下与丙酮反应,制得化合物(V),反应温度为‑20~35℃,反应时间为2~48h;(4)化合物(V)于有机溶剂与碱金属的醋酸盐反应,制得化合物(VI),反应温度为50~200℃,反应时间为2~48h;(5)化合物(VI)于有机溶剂中在碱的存在下水解,制得化合物(VII),反应温度为‑20‑35℃,反应时间为0.1~12h;(6)化合物(VII)在有机溶剂、水和缓冲盐组成的混合溶剂中,在四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)催化下,经氧化剂氧化,制得化合物(VIII),反应温度为‑5‑10℃,反应时间为0.1~6h;(7)化合物(VIII)在有机溶剂中及氟化钾存在下,与硝基甲烷经Henry反应,制得化合物(IX),反应温度为0~50℃,反应时间为1~24h;(8)化合物(IX)于有机溶剂中及碱存在下,与乙酰化试剂进行酰化反应,制得化合物(X),反应温度为‑20~35℃,反应时间为0.5~24h;(9)化合物(X)在有机溶剂中经硼氢化物还原,制得化合物(XI),反应温度为‑20~35℃,反应时间为0.5~12h;(10)化合物(XI)在有机溶剂和加氢催化剂存在下经催化还原,制得化合物(I),反应温度为‑0~50℃,反应时间为0.5‑12h。...

【技术特征摘要】
1.一种2-((4R,6S)-6-(2-(苄氧基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙胺(I)的制备方法,其特征在于,合成路线如下所示:具体步骤为:(1)化合物(II)与二碳酸二叔丁酯于有机溶剂中在醋酸锌催化下反应,制得化合物(III),反应温度为0~150℃,反应时间为2~48h;(2)化合物(III)于有机溶剂中在无机碱的存在下与溴代试剂经溴代环化反应,制得化合物(IV),反应温度为-80~0℃,反应时间为0.5~6h;(3)化合物(IV)在酸的存在下与丙酮反应,制得化合物(V),反应温度为-20~35℃,反应时间为2~48h;(4)化合物(V)于有机溶剂与碱金属的醋酸盐反应,制得化合物(VI),反应温度为50~200℃,反应时间为2~48h;(5)化合物(VI)于有机溶剂中在碱的存在下水解,制得化合物(VII),反应温度为-20-35℃,反应时间为0.1~12h;(6)化合物(VII)在有机溶剂、水和缓冲盐组成的混合溶剂中,在四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)催化下,经氧化剂氧化,制得化合物(VIII),反应温度为-5-10℃,反应时间为0.1~6h;(7)化合物(VIII)在有机溶剂中及氟化钾存在下,与硝基甲烷经Henry反应,制得化合物(IX),反应温度为0~50℃,反应时间为1~24h;(8)化合物(IX)于有机溶剂中及碱存在下,与乙酰化试剂进行酰化反应,制得化合物(X),反应温度为-20~35℃,反应时间为0.5~24h;(9)化合物(X)在有机溶剂中经硼氢化物还原,制得化合物(XI),反应温度为-20~35℃,反应时间为0.5~12h;(10)化合物(XI)在有机溶剂和加氢催化剂存在下经催化还原,制得化合物(I),反应温度为-0~50℃,反应时间为0.5-12h。2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中使用的有机溶剂选自C1-C4单取代或多取代卤代烃,C1-C4单取代或多取代芳烃、乙酸乙酯,或上述溶剂所组成的混合溶剂。3.如权利要求1或2所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中使用的有机溶剂选自C1-C4单取代或多取代卤代烃、对称或非对称C1-C4烷基醚或环醚、乙腈;所使用的无机碱为碱金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐;所使用的溴代试剂为溴素、N-溴代琥珀酰亚胺或二溴海因。4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所使用的酸为硫酸、甲烷磺酸、对甲基苯磺酸、樟脑磺酸中的一种。5.如权利要求1、2或4所述的制备方法,其特征在于,步骤(4)中使用的有机溶剂为极性非质子溶剂,选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮;使用的醋酸盐选自碱金属的醋酸盐或C1-C4烷基代胺的醋酸盐。6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,步骤(5)中使用的有机溶剂选自C1-C4的醇;使用的碱选自碱金属的氢氧化物、C1-C4的烷氧化物或碳酸盐。7.如权利要求1、2、4或6所述的制备方法,其特征在于,步骤(6)中使用的有...

【专利技术属性】
技术研发人员:陈芬儿吴妍刘敏杰王海峰颜琳洁韩胜
申请(专利权)人:复旦大学
类型:发明
国别省市:上海;31

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