用作ATR激酶抑制剂的化合物制造技术

本发明专利技术涉及用作ATR蛋白激酶抑制剂的吡嗪化合物。本发明专利技术还涉及包含本发明专利技术化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明专利技术化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；本发明专利技术化合物的制备方法；本发明专利技术化合物的制备中间体；和在体外应用中使用所述化合物的方法，所述体外应用为例如激酶在生物学和病理学现象中的研究；这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。本发明专利技术的化合物具有式I，其中变量如本文所定义。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请日为2009年12月18日、申请号为200980155778.7、专利技术名称为“用作ATR激酶抑制剂的化合物”的专利申请的分案申请。专利技术背景ATR(“ATM和Rad3相关”)激酶是牵连对DNA损伤的细胞应答的蛋白激酶。ATR激酶与ATM(“运动失调性毛细血管扩张症突变”)激酶和许多其他蛋白质一起起作用以调节对DNA损伤的细胞应答，通常称作DNA损伤应答(“DDR”)。DDR刺激DNA修复，促进存活和通过活化细胞周期关卡使细胞周期进展停止，从而提供修复时间。没有DDR，则细胞对DNA损伤敏感得多并且易死于内源性细胞过程例如DNA复制或常用于癌症疗法的外源性DNA损伤剂诱导的DNA损害。健康细胞可以依赖于用于DNA修复的不同蛋白质包括DDR激酶ATR的宿主。在一些情况中，这些蛋白质可以通过活化功能性多余DNA修复过程彼此补偿。相反，许多癌细胞在一些其DNA修复过程例如ATM信号传导中隐藏缺陷，且由此展示对其剩余的包括ATR的在内的完整DNA修复蛋白的极大依赖性。此外，许多癌细胞表达活化的癌基因或缺乏关键肿瘤抑制基因，且这可以使得这些癌细胞倾向于DNA复制的失调期，由此导致DNA损伤。ATR牵连DDR的关键成分作为对受损DNA复制的应答。作为结果，这些癌细胞比健康细胞更依赖于用于存活的ATR活性。因此，ATR抑制剂可以在单独使用或与DNA损伤剂联用时用于癌症治疗，因为它们切断了DNA复制机制，而该复制机制对细胞癌细胞中的细胞存活而言比健康正常细胞中的细胞存活更重要。实际上，已经证实ATR抑制作为单一活性剂在癌细胞中有效且作为放疗和具遗传毒性的化疗的有效增敏剂。可以使用文献中已知的各种方法表达和分离ATR肽(参见，例如等人，PNAS99：10，pp6673-6678，2002年5月14日；另外参见Kumagai等人，Cell124，pp943-955，2006年3月10日；Unsal-Kacmaz等人，MolecularandCellularBiology，2004年2月，p1292-1300；和Hall-Jackson等人，Oncogene1999，18，6707-6713)。由于所有这些原因，所以对研发有效和选择性治疗癌症的ATR抑制剂存在需求，其作为单一活性剂或作为联合疗法与放疗或具遗传毒性的化疗联用。专利技术概述本专利技术涉及用作ATR蛋白激酶抑制剂的吡嗪化合物。本专利技术还涉及包含本专利技术化合物的药学上可接受的组合物；使用本专利技术化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；本专利技术化合物的制备方法；本专利技术化合物的制备中间体；和在体外应用中使用所述化合物的方法，所述体外应用为例如激酶在生物学和病理学现象中的研究；这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。这些化合物作为单一活性剂具有令人意外的治疗癌症的能力。这些化合物还显示与其他癌症药物例如顺铂在联合疗法中的令人意外的协同作用。专利技术详述本专利技术的一个方面提供式IA的化合物:或其药学上可接受的盐；其中Y是C1-C10脂族链，其中所述脂族链的至多三个亚甲基单元任选地被O、NR0、S、C(O)或S(O)2替代；环A是5元杂芳基环，其选自J3是H或C1-4烷基，其中所述烷基的1个亚甲基单元可以任选地被O、NH、N(C1-4烷基)或S替代且任选地被1-3个卤素取代；Q是包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳族环；或包含0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳族环；R5是H；包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；包含0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；R5任选地被1-5个J5基团取代；L是C1-4烷基链，其中所述烷基链的至多2个亚甲基单元任选地被O、NR6、S、-C(O)-、-SO-或-SO2-替代；R0是H或C1-C6烷基，其中烷基链的1个亚甲基单元可以任选地被O、NH、N(C1-4烷基)或S替代；R1是H或C1-C6烷基；R2是H、C1-C6烷基、-(C2-C6烷基)-Z或包含0-2个氮原子的4-8元环；其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的JZ取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的4-8元杂环；其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1是卤素、CN、C1-C8脂族基团、-(X)t-CN或-(X)r-Z；其中所述C1-C8脂族基团的至多2个亚甲基单元可以任选地被O、NR、S、P(O)、C(O)、S(O)或S(O)2替代；其中所述C1-C8脂族基团任选地被卤素、CN或NO2取代；X是C1-C4烷基；t、r和m各自独立地是0或1；Z是-NR3R4；R3是H或C1-C2烷基；R4是H或C1-C6烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的4-8元杂环；其中所述环任选地被1次出现的JZ取代；R6是H或C1-C6烷基；JZ独立地是NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO(C1-4脂族基团)、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团；J5是卤素、氧代、CN、NO2、X1-R或-(X1)p-Q4；X1是C1-10脂族基团；其中所述C1-10脂族基团的1-3个亚甲基单元任选地被-NR'-、-O-、-S-、C(＝NR')、C(O)、S(O)2或S(O)替代；其中X1任选且独立地被1-4次出现的NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4脂族基团)、C(O)N(C1-4脂族基团)2、SO(C1-4脂族基团)、SO2(C1-4脂族基团)、SO2NH(C1-4脂族基团)、SO2NH(C1-4脂族基团)、NHC(O)(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)C(O)(C1-4脂族基团)取代，其中所述C1-4脂族基团任选地被1-3次出现的卤素取代；Q4是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q4各自任选地被1-5个JQ4取代；JQ4是卤素、CN或C1-4烷基，其中至多2个亚甲基单元任选地被O、NR*、S、C(O)、S(O)或S(O)2替代；R是H或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1-4个卤素取代；J2是卤素；CN；具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元芳族或非芳族单环；或C1-10脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被O、NR”、C(O)、S、S(O)或S(O)2替代；其中所述C1-10脂族基团任选地被1-3个卤素或CN取代；且所述单环任选地被1-3次出现的卤素、CN取代；C3-6环烷基；包含0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元杂环基；或C1-4烷基，其中烷基链的至多1个亚甲基单元任选地被O、NR”或S替代；且其中所述C1-4烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式IA的化合物：或其药学上可接受的盐；其中Y是C1‑C10脂族链，其中所述脂族链的至多三个亚甲基单元任选地被O、NR0、S、C(O)或S(O)2替代；环A是5元杂芳基环，其选自J3是H或C1‑4烷基，其中所述烷基的1个亚甲基单元可以任选地被O、NH、N(C1‑4烷基)或S替代且任选地被1‑3个卤素取代；Q是包含0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环芳族环；或包含0‑6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环芳族环；R5是H；包含0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元单环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；包含0‑6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；R5任选地被1‑5个J5基团取代；L是C1‑4烷基链，其中所述烷基链的至多2个亚甲基单元任选地被O、NR6、S、‑C(O)‑、‑SO‑或‑SO2‑替代；R0是H或C1‑C6烷基，其中烷基链的1个亚甲基单元可以任选地被O、NH、N(C1‑4烷基)或S替代；R1是H或C1‑C6烷基；R2是H、C1‑C6烷基、‑(C2‑C6烷基)‑Z或包含0‑2个氮原子的4‑8元环；其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的JZ取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1‑2个选自氧、氮或硫的杂原子的4‑8元杂环；其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1是卤素、CN、C1‑C8脂族基团、‑(X)t‑CN或‑(X)r‑Z；其中所述C1‑C8脂族基团的至多2个亚甲基单元可以任选地被O、NR、S、P(O)、C(O)、S(O)或S(O)2替代；其中所述C1‑C8脂族基团任选地被卤素、CN或NO2取代；X是C1‑C4烷基；t、r和m各自独立地是0或1；Z是‑NR3R4；R3是H或C1‑C2烷基；R4是H或C1‑C6烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1‑2个选自氧、氮或硫的杂原子的4‑8元杂环；其中所述环任选地被1次出现的JZ取代；R6是H或C1‑C6烷基；JZ独立地是NH2、NH(C1‑4脂族基团)、N(C1‑4脂族基团)2、卤素、C1‑4脂族基团、OH、O(C1‑4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO(C1‑4脂族基团)、CO2(C1‑4脂族基团)、O(卤代C1‑4脂族基团)或卤代C1‑4脂族基团；J5是卤素、氧代、CN、NO2、X1‑R或‑(X1)p‑Q4；X1是C1‑10脂族基团；其中所述C1‑10脂族基团的1‑3个亚甲基单元任选地被‑NR'‑、‑O‑、‑S‑、C(＝NR')、C(O)、S(O)2或S(O)替代；其中X1任选且独立地被1‑4次出现的NH2、NH(C1‑4脂族基团)、N(C1‑4脂族基团)2、卤素、C1‑4脂族基团、OH、O(C1‑4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1‑4脂族基团)、C(O)NH2、C(O)NH(C1‑4脂族基团)、C(O)N(C1‑4脂族基团)2、SO(C1‑4脂族基团)、SO2(C1‑4脂族基团)、SO2NH(C1‑4脂族基团)、SO2NH(C1‑4脂族基团)、NHC(O)(C1‑4脂族基团)、N(C1‑4脂族基团)C(O)(C1‑4脂族基团)取代，其中所述C1‑4脂族基团任选地被1‑3次出现的卤素取代；Q4是具有0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和或不饱和单环或具有0‑6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元饱和或不饱和双环；Q4各自任选地被1‑5个JQ4取代；JQ4是卤素、CN或C1‑4烷基，其中至多2个亚甲基单元任选地被O、NR*、S、C(O)、S(O)或S(O)2替代；R是H或C1‑4烷基，其中所述C1‑4烷基任选地被1‑4个卤素取代；J2是卤素；CN；具有0‑3个选自氧、氮或硫的杂原子的5‑6元芳族或非芳族单环；或C1‑10脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被O、NR”、C(O)、S、S(O)或S(O)2替代；其中所述C1‑10脂族基团任选地被1‑3个卤素或CN取代；且所述单环任选地被1‑3次出现的卤素、CN取代；C3‑6环烷基；包含0‑2个选自氧、氮或硫的杂原子的3‑7元杂环基；或C1‑4烷基，其中烷基链的至多1个亚甲基单元任选地被O、NR”或S替代；且其中所述C1‑4烷基任选地被1‑3个卤素取代；q是0、1或2；p是0或1；R'、R”和R*各自独立地是H、C1‑4烷基或是不存在；其中所述C1‑4烷基任选地被1‑4个卤素取代。...

【技术特征摘要】
2008.12.19 US 61/139,420;2008.12.19 US 61/139,424;1.式IA的化合物：或其药学上可接受的盐；其中Y是C1-C10脂族链，其中所述脂族链的至多三个亚甲基单元任选地被O、NR0、S、C(O)或S(O)2替代；环A是5元杂芳基环，其选自J3是H或C1-4烷基，其中所述烷基的1个亚甲基单元可以任选地被O、NH、N(C1-4烷基)或S替代且任选地被1-3个卤素取代；Q是包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳族环；或包含0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳族环；R5是H；包含0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元单环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；包含0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；R5任选地被1-5个J5基团取代；L是C1-4烷基链，其中所述烷基链的至多2个亚甲基单元任选地被O、NR6、S、-C(O)-、-SO-或-SO2-替代；R0是H或C1-C6烷基，其中烷基链的1个亚甲基单元可以任选地被O、NH、N(C1-4烷基)或S替代；R1是H或C1-C6烷基；R2是H、C1-C6烷基、-(C2-C6烷基)-Z或包含0-2个氮原子的4-8元环；其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的JZ取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的4-8元杂环；其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1是卤素、CN、C1-C8脂族基团、-(X)t-CN或-(X)r-Z；其中所述C1-C8脂族基团的至多2个亚甲基单元可以任选地被O、NR、S、P(O)、C(O)、S(O)或S(O)2替代；其中所述C1-C8脂族基团任选地被卤素、CN或NO2取代；X是C1-C4烷基；t、r和m各自独立地是0或1；Z是-NR3R4；R3是H或C1-C2烷基；R4是H或C1-C6烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的4-8元杂环；其中所述环任选地被1次出现的JZ取代；R6是H或C1-C6烷基；JZ独立地是NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO(C1-4脂族基团)、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团；J5是卤素、氧代、CN、NO2、X1-R或-(X1)p-Q4；X1是C1-10脂族基团；其中所述C1-10脂族基团的1-3个亚甲基单元任选地被-NR'-、-O-、-S-、C(＝NR')、C(O)、S(O)2或S(O)替代；其中X1任选且独立地被1-4次出现的NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4脂族基团)、C(O)N(C1-4脂族基团)2、SO(C1-4脂族基团)、SO2(C1-4脂族基团)、SO2NH(C1-4脂族基团)、SO2NH(C1-4脂族基团)、NHC(O)(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)C(O)(C1-4脂族基团)取代，其中所述C1-4脂族基团任选地被1-3次出现的卤素取代；Q4是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q4各自任选地被1-5个JQ4取代；JQ4是卤素、CN或C1-4烷基，其中至多2个亚甲基单元任选地被O、NR*、S、C(O)、S(O)或S(O)2替代；R是H或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1-4个卤素取代；J2是卤素；CN；具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元芳族或非芳族单环；或C1-10脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被O、NR”、C(O)、S、S(O)或S(O)2替代；其中所述C...

【专利技术属性】
技术研发人员：JD·凯瑞尔，S·迪朗特，D·凯，R·克内格特尔，S·麦克考米克，M·莫蒂默尔，M·奥当耐尔，J·平德，A·拉瑟福德，A·N·维拉尼，S·杨，P·M·瑞普尔，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US