一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法。本发明专利技术提供的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，处方简单，磷酸氢二钠的用量较现有技术大大减少，更符合注射剂用药安全的要求；帕瑞昔布钠为结晶形式，溶解更迅速，缩短了配液时间，确保质量稳定，同时提高了生产效率；制备过程中采用快速冷冻降温的方式，使得冷冻干燥物维持了较好的孔隙结构，并形成非常均匀的粒度，有利于水分的充分升华；省略了充氮操作，简化了生产工艺，降低了成本，更有利于社会化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法。
技术介绍
帕瑞昔布钠，化学名称为：N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐，化学结构式为：帕瑞昔布钠是一种高选择性的COX-2抑制剂，属于抗关节炎药中的昔布类镇痛药，可用于手术后疼痛的短期治疗。帕瑞昔布钠容易水解为伐地昔布，而伐地昔布在水中溶解性较差，给制成注射剂带来了困难。帕瑞昔布钠作为伐地昔布的前体药物，具有较高溶解度，为了避免其在水溶液中迅速转化为伐地昔布，帕瑞昔布钠主要被制成冻干制剂。尽管帕瑞昔布在体内迅速转化成伐地昔布而发挥作用，但由于伐地昔布的水溶性差，若在体外便转化成较多的伐地昔布，将使得溶液形成不溶的颗粒物质，影响药效的发挥还造成安全隐患。因此，在进入人体前，应确保产品全部以帕瑞昔布钠的形式存在或尽量保持伐地昔布的含量在非常低的水平。中国专利(申请号CN02810765.9)采用在冷冻干燥过程中，使用无菌氮气充满小瓶的顶部空间的方式来隔绝空气中水分进入，防止帕瑞昔布钠过早转化为伐地昔布。但该操作较繁琐，且对生产设备要求较高，增加了成本投入。除此之外，帕瑞昔布钠的外观成形性、复溶性和含水量偏高等问题是制剂生产中的难点。中国专利(申请号CN02810765.9)采用冷冻阶段1.75h内从室温降到-50℃，保持7.0h，该冷冻降温时间较长，溶质不能快速冷冻成形，不利于水分充分升华。另外，由于主药剂量小，浓度低，冻干产品升华阶段的刚性较低，若干燥温度过高，固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构，空穴的固形物基质壁将发生塌陷；而温度过低，含水量较高，影响产品稳定性与复溶性。因此寻找合适的制剂处方及工艺，尤其是冻干工艺中对降温速度和升温速度等关键因素的把控，是解决现有技术存在问题的关键。
技术实现思路
本专利技术提供一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物，同时提供一种工艺简单、质量可控的注射用帕瑞昔布钠的制备方法。本专利技术的一个目的是提供一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物，每1000瓶药物组合物由以下组分组成：帕瑞昔布钠21.18～42.36g磷酸氢二钠1.03～2.84g氢氧化钠或磷酸适量注射用水加至1～2L其中，每单位制剂中帕瑞昔布钠以帕瑞昔布计含量为20mg或40mg。进一步的，每1000瓶药物组合物由以下组分组成：帕瑞昔布钠21.18g磷酸氢二钠1.42g氢氧化钠或磷酸适量注射用水加至1L或者，每1000瓶药物组合物由以下组分组成：帕瑞昔布钠21.18g磷酸氢二钠1.03g氢氧化钠或磷酸适量注射用水加至1L或者，每1000瓶药物组合物由以下组分组成：帕瑞昔布钠21.18g磷酸氢二钠1.58g氢氧化钠或磷酸适量注射用水加至1L或者，每1000瓶药物组合物由以下组分组成：帕瑞昔布钠42.36g磷酸氢二钠2.84g氢氧化钠或磷酸适量注射用水加至2L或者，每1000瓶药物组合物由以下组分组成：帕瑞昔布钠42.36g磷酸氢二钠2.06g氢氧化钠或磷酸适量注射用水加至2L或者，每1000瓶药物组合物由以下组分组成：帕瑞昔布钠42.36g2-->磷酸氢二钠2.65g氢氧化钠或磷酸适量注射用水加至2L本专利技术所提供的磷酸氢二钠可以作为pH调节剂，也可以作为缓冲剂；选自无水磷酸氢二钠、磷酸氢二钠七水合物或磷酸氢二钠十二水合物，优选无水磷酸氢二钠。本专利技术所提供的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，处方中磷酸氢二钠的用量较现有技术大大减少，根据《药物辅料手册》第四版记载“磷酸盐摄取过多(特别是通过静脉、直肠给药)，可能引起高磷酸盐血症，导致低血钙症或其他严重的电解质失调”。本专利技术大大降低了磷酸氢二钠的用量，避免了不良事件的发生，更符合注射给药剂型的安全要求。本专利技术的另一目的是提供一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物，该组合物中所包含的帕瑞昔布钠为结晶形态，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下表所示衍射角、晶面间距和相对强度：特征峰序号2θ(°)d(埃)相对强度％16.191214.26381.9828.375010.54883.30310.91458.09944.76412.10607.304816.05514.55316.08156.37617.05375.195015.82718.05694.9086100.00820.58354.311412.06922.72353.91009.831023.98183.707661.291125.56483.48153.961229.97642.97849.27进一步的，本专利技术提供的帕瑞昔布钠晶型具有如附图1所示的X射线粉末衍射图谱。本专利技术所述的X射线粉末衍射(XRPD)的测定是采用粉末衍射仪进行采集，具体参数如下表：本专利技术提供的帕瑞昔布钠晶型采用以下方法制备：将帕瑞昔布钠粗品加入到选自丙酮、乙醇或甲醇，优选丙酮中，机械搅拌，升温至回流，滴加乙腈或甲基叔丁基醚，保温搅拌1h后，降温至室温，过滤，滤饼用乙腈或甲基叔丁基醚淋洗，减压干燥，得到帕瑞昔布钠结晶。本专利技术的再一目的是提供了一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物的制备方法，具体包括以下步骤：(1)配液：在配液罐内注入配制总量50％的注射用水，冷却降温使其温度低于40℃，加入处方量的帕瑞昔布钠和磷酸氢二钠，搅拌至溶解；用氢氧化钠或磷酸溶液调节pH至7.5～8.5，加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌吸附20min，用0.22μmPES(聚醚砜)过滤器过滤，再补加注射用水至全量，备用；(2)灌装：按每瓶1ml～2ml装量灌装；(3)冷冻干燥；(4)压塞、轧盖。进一步的，步骤(3)冷冻干燥的具体步骤为：a)预冻：10min-30min板层从室温降至-40本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，每1000瓶药物组合物由以下组分组成：帕瑞昔布钠21.18～42.36g磷酸氢二钠1.03～2.84g氢氧化钠或磷酸适量注射用水加至1～2L                                                                        。

【技术特征摘要】
1.一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，每1000瓶药物组合物由以下组分
组成：
帕瑞昔布钠
21.18～42.36g
磷酸氢二钠
1.03～2.84g
氢氧化钠或磷酸
适量
注射用水
加至1～2L。
2.根据权利要求1所述的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，每单位制剂中帕
瑞昔布钠以帕瑞昔布计含量为20mg或40mg。
3.根据权利要求1或2所述的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，每1000瓶药
物组合物由以下组分组成：
帕瑞昔布钠
21.18g
磷酸氢二钠
1.42g
氢氧化钠或磷酸
适量
注射用水
加至1L。
4.根据权利要求1或2所述的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，每1000瓶药
物组合物由以下组分组成：
帕瑞昔布钠
42.36g
磷酸氢二钠
2.84g
氢氧化钠或磷酸
适量
注射用水
加至2L。
5.根据权利要求1或2所述的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，每1000瓶药
物组合物由以下组分组成：
帕瑞昔布钠
21.18g
磷酸氢二钠
1.03g
氢氧化钠或磷酸
适量
注射用水
加至1L。
6.根据权利要求1或2所述的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，每1000瓶药
物组合物由以下组分组成：
。
7.一种权利要求1～6任一项所述的注射用帕瑞昔布钠药物组合物，其特征在于，所述
药物组合物中帕瑞昔布钠为结晶形式，使用Cu-ka射线进行X射线粉末测定，其图谱具有下
表所示衍射角、晶面间距和相对强度：
特征峰序号
2θ(°)
d(埃)
相对强度％
1
6.1912
14.2638
1.98
2
8.3750
10.5488
3.30
3
10.9145
8.0994
4.76
4
12....

【专利技术属性】
技术研发人员：王颖，张亚兰，
申请(专利权)人：成都苑东生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51