3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮衍生物及其制备方法和应用技术

技术编号:14805400 阅读:111 留言:0更新日期:2017-03-15 00:12
本发明专利技术公开了一类3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮衍生物及其制备方法和应用。该衍生物的制备方法为:取2(1H)-喹啉酮衍生物和邻苯二胺衍生物溶于有机溶剂中,于加热条件下进行反应,即得。与常用的抗肿瘤药物5-FU和顺铂相比,本发明专利技术所述衍生物中的某些衍生物的活性更高效,对人肝正常细胞HL-7702毒性更低。本发明专利技术所述的3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮衍生物具有如下述式(I)所示结构:其中,R1为氢、甲基、甲氧基或者是与R2形成1,2-亚甲二氧基;R2为氢或者是与R1形成1,2-亚甲二氧基;R3为氢、甲基、甲氧基、氟基、氯基、溴基、硝基或三氟甲基;R4为氢、甲基、甲氧基或氯基。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
,具体涉及3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮衍生物及其制备方法和应用
技术介绍
恶性肿瘤,又称癌症,是世界上严重危害人们生命的顽固疾病之一。据报道,每年世界上有约700万人死于癌症,而我国每年有约150万人死于癌症。同时由于抗肿瘤药物存在毒副作用大、耐药性强等缺点,故新型抗肿瘤药物的研发受到人们的高度关注。已有的研究表明,活性优良的抗氧化剂是抗肿瘤药物的候选化合物(Tyagi,Y.K.;Kumar,A.;Raj,H.G.;Vohra,P.;Gupta,G.;Kumari,R.;Kumar,P.;Gupta,R.K.Eur.J.Med.Chem.2005,40,413.)。在我们的早期研究中发现,3-希夫碱-2(1H)-喹啉酮衍生物具有良好的氧化活性(Zhang,Y.;Fang,Y.L.;Liang,H.;Wang,H.S.;Hu,K.;Liu,X.X.;Yi,X.H.;Peng,Y.Bioorg.Med.Chem.2013,23,107.)。此外,研究还表明,2(1H)-喹啉酮衍生物具有抗癌、抗氧化、抗炎等生物活性(DeRuiter,J.Brubaker,A.N.;Whitmer,W.L.;Stein,J.L.;J.Med.Chem.1986,29,2024.;Zhang,Y.;Fang,Y.L.;Liang,H.;Wang,H.S.;Hu,K.;Liu,X.X.;Yi,X.H.;Peng,Y.Bioorg.Med.Chem.2013,23,107.;Hewawasam,P.;Fan,W.;Knipe,J.;Moon,L.S.;Boissard,G.C.;Gribkoff,K.V.;Starett,E.J.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,1779.)。但目前尚并未见有在2(1H)-喹啉酮的3位上引入功能性基团苯并咪唑以制备2(1H)-喹啉酮衍生物及其应用的公开报道。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的3-苯并咪唑-2(1H)-喹啉酮衍生物,以及它们的制备方法和应用。本专利技术涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:其中,R1为氢(H)、甲基(CH3)、甲氧基(OCH3)或者是与R2形成1,2-亚甲二氧基(CH2-O-CH2);R2为氢(H)或者是与R1形成1,2-亚甲二氧基(CH2-O-CH2);R3为氢(H)、甲基(CH3)、甲氧基(OCH3)、氟基(F)、氯基(Cl)、溴基(Br)、硝基(NO2)或三氟甲基(CF3);R4为氢(H)、甲基(CH3)、甲氧基(OCH3)或氯基(Cl)。上述式(I)所示化合物的制备方法为:取式(II)所示化合物和式(III)所示化合物溶于有机溶剂中,于加热条件下进行反应,即得到目标产物;其中,R1为氢(H)、甲基(CH3)、甲氧基(OCH3)或者是与R2形成1,2-亚甲二氧基(CH2-O-CH2);R2为氢(H)或者是与R1形成1,2-亚甲二氧基(CH2-O-CH2);R3为氢(H)、甲基(CH3)、甲氧基(OCH3)、氟基(F)、氯基(Cl)、溴基(Br)、硝基(NO2)或三氟甲基(CF3);R4为氢(H)、甲基(CH3)、甲氧基(OCH3)或氯基(Cl)。本专利技术所述制备方法中,所述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的物质的量之比优选为1:0.9~1.1。当式(III)所示化合物的用量超过上述范围时反应同样也可以生成目标产物,只是会导致后序的分离难度增加,也会降低目标产物的产物。本专利技术所述制备方法中,所述的式(II)所示化合物具体可以是3-甲醛基-2(1H)-喹啉酮、3-甲醛基-6-甲基-2(1H)-喹啉酮、3-甲醛基-6-甲氧基-2(1H)-喹啉酮或3-甲醛基-6,7-亚甲二氧基-2(1H)-喹啉酮。上述式(II)所示化合物可以自行设计合成路线进行合成,也可以参考本专利技术人之前发表的论文(Zhang,Y.;Fang,Y.L.;Liang,H.;Wang,H.S.;Hu,K.;Liu,X.X.;Yi,X.H.;Peng,Y.Bioorg.Med.Chem.2013,23,107)进行制备,具体的合成路线为:其中,当R1为H、R2为H时,产物为3-甲醛基-2(1H)-喹啉酮;当R1为甲基、R2为H时,产物为3-甲醛基-6甲基-2(1H)-喹啉酮;当R1为甲氧基、R2为H时,产物为3-甲醛基-6甲氧基-2(1H)-喹啉酮;而当R1与R2形成1,2-亚甲二氧基时,产物为3-甲醛基-6,7-亚甲二氧基-2(1H)-喹啉酮。本专利技术所述制备方法中,所述式(III)所示化合物可以是无取代的邻苯二胺衍生物、4位单取代的邻苯二胺衍生物或4,5双取代的邻苯二胺衍生物。具体地,可以是邻苯二胺、4-氟邻苯二胺、4-氯邻苯二胺、4-溴邻苯二胺、4-硝基邻苯二胺、4-三氟甲基邻苯二胺、4,5-二甲基邻苯二胺、4,5-二甲氧基邻苯二胺或4,5-二氯基邻苯二胺等。本专利技术所述制备方法中,所述的有机溶剂可以是醇类溶剂和/或非质子极性溶剂。其中,所述的醇类溶剂可以是选自体积浓度为80~100%的甲醇、体积浓度为80~100%的乙醇、正丙醇、正丁醇和乙二醇甲醚中的一种或两种以上的组合;所述的非质子极性溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃和甲苯中的一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述醇类溶剂中的两种物质以上的组合,或者是为上述非质子极性溶剂中的两种物质以上的组合,或者是为选自醇类溶剂中的一种或两种以上与选自非质子极性溶剂中的一种或两种以上的组合时,它们之间的配比可以为任意配比。本专利技术所述制备方法中,极性溶剂的用量可根据需要确定,通常情况下,1mmol的式(II)所示化合物和0.9~1.1mmol的式(III)所示化合物用5~15mL的有机溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中,可将式(II)所示化合物和式(III)所示化合物分别用部分溶剂溶解,再混合在一起反应;也可将式(II)所示化合物和式(III)所示化合物混合后再加有机溶剂溶解。本专利技术所述制备方法中,所述反应通常在常规反应器中进行,反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测。为了加快反应速度,反应优选是在50℃至有机溶剂的沸点温度范围内进行(在此条件下反应至完全通常需要5~10h的时间),更优选是在70℃至有机溶剂的沸点温度范围内进行。在反应完成后,所得反应物过滤,收集固体,洗涤(通常用无水乙醇、无水甲醇或水等洗涤),干燥(可以自然晾干或烘干,采用烘干方式时,烘干温度以不超过50℃为宜),即为最终的目标产物。为了进一步加快反应的速度尤其优选所述反应是在加热且超声的条件下进行。所述超声的频率优选为40~65kHz,功率优选为240~600W,更优选为420~600W;当反应在上述超声条件下且温度在50℃至有机溶剂的沸点温度范围进行时,反应至完全约需1~1.5h。本专利技术还包括上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制本文档来自技高网
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【技术保护点】
下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:其中,R1为氢、甲基、甲氧基或者是与R2形成1,2‑亚甲二氧基;R2为氢或者是与R1形成1,2‑亚甲二氧基;R3为氢、甲基、甲氧基、氟基、氯基、溴基、硝基或三氟甲基;R4为氢、甲基、甲氧基或氯基。

【技术特征摘要】
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐:
其中,
R1为氢、甲基、甲氧基或者是与R2形成1,2-亚甲二氧基;
R2为氢或者是与R1形成1,2-亚甲二氧基;
R3为氢、甲基、甲氧基、氟基、氯基、溴基、硝基或三氟甲基;
R4为氢、甲基、甲氧基或氯基。
2.权利要求1所述化合物的制备方法,其特征在于:取式(II)所示化
合物和式(III)所示化合物溶于有机溶剂中,于加热条件下进行反应,即得
到目标产物;
其中,
R1为氢、甲基、甲氧基或者是与R2形成1,2-亚甲二氧基;
R2为氢或者是与R1形成1,2-亚甲二氧基;
R3为氢、甲基、甲氧基、氟基、氯基、溴基、硝基或三氟甲基;
R4为氢、甲基、甲氧基或氯基。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述的有机溶剂
为醇类溶剂和/或非质子极性溶...

【专利技术属性】
技术研发人员:张业邝文彬余砚成黄日镇
申请(专利权)人:桂林师范高等专科学校
类型:发明
国别省市:广西;45

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