一种伊曲康唑晶型化合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种光学异构体2R,4S,2’S‑伊曲康唑的制备方法，其特征在于，使用Cu‑Kα射线测量得到的X‑射线粉末衍射谱图如图1所示。本发明专利技术晶体单一，纯度更高，稳定性更好，溶解度较高，具有很好的药物活性和较高的生物利用率。本发明专利技术的晶型稳定性高，即使在较苛刻的储存条件下，也能够保持稳定，在随后的制剂制备和储存中不会改变。本发明专利技术的制备方法简单，成本较低，容易实现规模化、工业化生产。所述的光学异构体2R,4S,2’S‑伊曲康唑晶型，以及含有该晶型的药物组合物，不仅可用于抗真菌感染，还是一种有效的mTOR抑制剂，因此还可用于各种肿瘤(如非小细胞肺癌、前列腺癌等)的治疗。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种光学异构体2R,4S,2’S-伊曲康唑晶型及其制备方法。
技术介绍
伊曲康唑是目前疗效较好，副作用较小的一种三唑类广谱抗真菌药物，其体外抗菌谱较广，注射剂可达到肺部感染部位，用于治疗肺部曲霉菌感染。其英文名称为Itraconazole，中文化学名：顺-4-[4-[4-[4-[[-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2’S)-1-甲基丙基]-1,2,4-三唑-3-酮。其化学结构式如下所示：伊曲康唑有3个手性碳原子，共有8种光学异构体，临床使用的是其结构中二氧戊烷环上4个顺式异构体的混合物，对应为2S，4R，2’R-伊曲康唑(A)、2S,4R,2’S-伊曲康唑(C)、2R,4S,2’R-伊曲康唑(B)及2R,4S,2’S-伊曲康唑(D)，其化学结构式如下所示：研究发现，伊曲康唑各异构体的生物活性及毒副作用存在较大差异，如CN103263417A公开了伊曲康唑异构体组合能够提高对真菌和内皮细胞的选择性，同时也是具有治疗真菌及血管新生相关疾病潜力的候选药物，单一构型的光学纯伊曲康唑还能显著降低肝细胞毒性，可避免伊曲康唑引起的副作用。文献ChemBiol,2007(2)：263-70报道了伊曲康唑具有潜在的抑制血管内皮细胞增生作用，而其他抗真菌药物如氟康唑、酮康唑等却对血管内皮细胞无影响；CN101711156A公开了一种伊曲康唑单一手性纯异构体预防和治疗血管新生相关疾病的方法，伊曲康唑异构体可以抑制肿瘤新生血管，是抗肿瘤的候选化合物。消旋的伊曲康唑在临床上的严重不良反应包括胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和便秘，少见的副作用包括头痛、可逆性氨基转移酶升高、月经紊乱、头晕和过敏反应(如瘙痒、红斑、风团和血管性水肿)，尤其是肝毒性，一般一个疗程为半个月，对肝脏的损伤非常明显，严重者会发生肝功能衰竭导致死亡，在治疗过程中通常不被作为一线用药。文献DRUGMETABOLISMANDDISPOSITION.2006,34:583-590.报道了伊曲康唑四个顺式异构体的人体内代谢研究结果表明，只有2R,4S,2’R和2R,4S,2’S能够被CYP3A4代谢成羟基伊曲康唑、酮基伊曲康唑和N-脱烷基伊曲康唑，而2S,4R,2’R和2S,4R,2’S不能被代谢，因而具有更高的生物利用度，肝细胞毒性实验测试也表明，伊曲康唑异构体2S,4R,2’S和2R,4S,2’S具有更高的安全性。专利CN201510350844.3公开了光学异构体2S,4R,2’S-伊曲康唑晶型，因此，制备单一异构体2R,4S,2’S-伊曲康唑的稳定结晶，对于进一步研究该化合物的物理化学性质，研究其药物组合及临床应用，具有十分重要的意义。
技术实现思路
为解决现有技术存在的上述技术问题，本专利技术提供了一种新的光学异构体2R,4S,2’S-伊曲康唑晶型，具有很好的稳定性，具有较好的药物活性。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种伊曲康唑晶型化合物，其特征在于：所述化合物为光学异构体2R,4S,2’S-伊曲康唑晶型化合物，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在2.21°、3.37°、4.97°、5.38°、6.74°、8.21°、9.75°、11.07°、12.84°、13.86°、14.28°、15.05°、15.75°、18.27°、20.86°、21.34°、24.72°、25.28°、25.85°、28.34°、28.72°、29.12°和30.55°处显示有特征衍射峰。作为优选的，所述的伊曲康唑晶型化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。本专利技术还公开了所述的伊曲康唑晶型化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a)将2R,4S,2’S-伊曲康唑溶解在40～60℃有机溶剂中，所述的有机溶剂为乙酸丙酯和石油醚的混合溶剂，石油醚和乙酸丙酯的体积比为1:4～6；b)边搅拌，边降温，降温至10℃～15℃，析出晶体，继续降温至-5℃～0℃，保温搅拌养晶至析晶完全；c)抽滤，收集晶体，少量乙醇洗涤，真空干燥，得到2R,4S,2’S-伊曲康唑结晶。作为优选的，步骤a)中，溶质和溶剂的质量体积比为1:10～1:20。作为优选的，步骤b)中，降温幅度为每分钟1℃～5℃，养晶温度为-5℃～0℃，养晶时间为0.5～10h。作为优选的，步骤c)中，干燥温度为40℃～60℃。本专利技术还公开了上述光学异构体2S,4R,2’S-伊曲康唑晶型在制备用于抗真菌感染和治疗肿瘤药物中的应用。相对于现有技术，本专利技术具有以下的有益效果：1、本专利技术所述的光学异构体2R,4S,2’S-伊曲康唑晶型晶体单一，纯度更高，稳定性更好，溶解度较高，具有很好的药物活性和较高的生物利用率。2、本专利技术的晶型稳定性高，即使在较苛刻的储存条件下，也能够保持稳定，在随后的制剂制备和储存中不会改变。3、本专利技术的制备方法简单，成本较低，容易实现规模化、工业化生产。4、本专利技术所述的光学异构体2R,4S,2’S-伊曲康唑晶型，以及含有该晶型的药物组合物，不仅可用于抗真菌感染，还是一种有效的mTOR抑制剂，因此还可用于各种肿瘤(如非小细胞肺癌、前列腺癌等)的治疗。附图说明下面结合附图对本专利技术作进一步的说明。图1是光学异构体2R,4S,2’S-伊曲康唑晶型的X-射线粉末衍射(XRD)谱图。图2是光学异构体2R,4S,2’S-伊曲康唑晶型的TG-DSC图谱。具体实施方式为了更好的理解本专利技术的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本专利技术的内容所做的限制。实施例1：取光学异构体2R,4S,2’S-伊曲康唑15g于反应瓶中，加入300ml石油醚和乙酸丙酯的混合溶液(体积比为1:5)，加热至40℃，搅拌溶清，边搅拌，边降温至10℃，析出固体，继续降温至0℃搅拌10h。真空抽滤，滤饼于50℃真空干燥6h，得13.5g白色针状固体，收率90.3％。相关分析试验：1、X-射线粉末衍射测试：仪器型号：BrukerD8ADVANCE；光源Cu-Ka40kV40mA；石墨单色器；发散狭缝(DS)：1°；LynxEye阵列探测器，扫描方式：θ/θ,连续扫描；扫描范围：0°～40°。实验结果：其X-射线粉末衍射谱图如图1所示，所述晶型以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图谱在2.21°、3.37°、4.53°、4.97°、5.38°、6.74°、8.21°、9.75°、11.07°、12.84°、13.86°、14.28°、15.05°、15.75°、18.27°、20.86°、21.34°、24.72°、25.28°、25.85°、28.34°、28.72°、29.12°和30.55°处显示出特征衍射峰。与市售伊曲康唑样品和专利CN201510350844.3公开的光学异构体2S,4R,2’S-伊曲康唑晶型的X-射线粉末衍射谱图谱比较，其图谱中衍射峰位置和强度完全不同，故其为一种新的晶型。2、水分测定：用卡尔-费休氏法测得该物质中水分为0.23％，由水分结果可以看出该物质不含有结晶水，不是水合物，其水分只是吸附水。3本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种伊曲康唑晶型化合物，其特征在于：所述化合物为光学异构体2R,4S,2’S‑伊曲康唑晶型化合物，其以2θ±0.2°衍射角表示的X‑射线粉末衍射图谱在2.21°、3.37°、4.97°、5.38°、6.74°、8.21°、9.75°、11.07°、12.84°、13.86°、14.28°、15.05°、15.75°、18.27°、20.86°、21.34°、24.72°、25.28°、25.85°、28.34°、28.72°、29.12°和30.55°处显示有特征衍射峰。

【技术特征摘要】
1.一种伊曲康唑晶型化合物，其特征在于：所述化合物为光学异构体2R,4S,2’S-伊曲康唑晶型化合物，其以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射图谱在2.21°、3.37°、4.97°、5.38°、6.74°、8.21°、9.75°、11.07°、12.84°、13.86°、14.28°、15.05°、15.75°、18.27°、20.86°、21.34°、24.72°、25.28°、25.85°、28.34°、28.72°、29.12°和30.55°处显示有特征衍射峰。2.如权利要求1所述的伊曲康唑晶型化合物，其特征在于，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。3.如权利要求1或2所述的伊曲康唑晶型化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a)将2R,4S,2’S-伊曲康唑溶解在40～60℃有机溶剂中，所述的有...

【专利技术属性】
技术研发人员：李震，戚洪一，姚秀芳，
申请(专利权)人：山东罗欣药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37