高纯度膦丙替诺福韦中间体的制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了高纯度膦丙替诺福韦中间体的制备方法及其应用。本发明专利技术提供了一种膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法，包括以下步骤：在腈类溶剂与水的混合溶剂或者腈类溶剂与芳烃类溶剂的混合溶剂中，将膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品重结晶得到高纯度膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II；“高纯度替诺福韦艾拉酚胺II”光学纯度大于99.50％，化学纯度大于99.60％；“膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品”光学纯度为60.00％～99.00％；化学纯度为60.00％～99.00％。本发明专利技术的制备方法，操作简单安全，收率高，制得的产品纯度高，生产成本低、适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及高纯度膦丙替诺福韦中间体的制备方法及其应用。
技术介绍
膦丙替诺福韦I(半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，tenofoviralafenamidefumarate，TAF)是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂，在临床试验中，该药已被证明在低于吉利德已上市药物富马酸替诺福韦二吡呋酯片十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒效果，同时可改善肾功能和骨骼方面参数。富马酸替诺福韦艾拉酚胺具有良好的安全性和耐受性。”与富马酸替诺福韦二吡呋酯相比，没有因肾功能不良事件而停药的事件；显著较小的蛋白尿和肾小管性蛋白尿副作用；对脊柱和髋部的骨密度显著的影响较小。膦丙替诺福韦I制备方法一般由以下方式得到：替诺福韦活化后先后和苯酚与L-丙氨酸异丙酯加成，得到替诺福韦艾拉酚胺混旋物，再柱色谱分离和结晶得到光学纯的替诺福韦艾拉酚胺II，然后与富马酸成盐得到膦丙替诺福韦I。由此可见，替诺福韦艾拉酚胺II的光学纯度是非常重要的，也是关键中间体。现有技术条件下的已经公开报道的合成方法有专利文献US7803788、CN103732594等报道。现有技术条件下，得到的替诺福韦艾拉酚胺II，其光学纯度在98％～99％(US7803788)，非对映异构体杂质达到0.65％(CN103732594)，未能达到光学异构体在0.1％以下的水平，故迫切需要更改现有纯化的技术条件，需要寻找一个操作简单、方便的方法来进行替诺福韦艾拉酚胺II的纯化和制备，并且适应工业化生产的需要，用于最终制备膦丙替诺福韦I。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法操作复杂、后处理过程繁琐、生产成本高、制得的产品光学纯度差、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种高纯度膦丙替诺福韦中间体的制备方法及其应用。本专利技术的制备方法操作简单安全、后处理简单、制得的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II化学纯度和光学纯度高、而且终产品膦丙替诺福韦化学纯度和光学纯度高、能够达到原料药标准、生产成本低、适合于工业化生产。本专利技术提供了一种膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法，其包括以下步骤：在腈类溶剂与水的混合溶剂或者腈类溶剂与芳烃类溶剂的混合溶剂中，将膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品重结晶得到高纯度膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II即可；所述的“高纯度替诺福韦艾拉酚胺II”光学纯度大于99.50％，化学纯度大于99.60％；所述的“膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品”光学纯度为60.00％～99.00％；化学纯度为60.00％～99.00％；所述的“高纯度替诺福韦艾拉酚胺II”化学纯度和光学纯度均大于所述的“膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品”。在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的腈类溶剂优选乙腈。在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的芳烃类溶剂优选甲苯。在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的“腈类溶剂与水的混合溶剂”中所述的腈类溶剂与水的体积比值优选1∶5～1∶20；例如1∶10、1∶20或1∶5。在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的“腈类溶剂与芳烃类溶剂的混合溶剂”中所述的腈类溶剂与芳烃类溶剂的体积比值优选1∶1～1∶10；进一步优选1∶3～1∶8；例如1∶3、1∶4或1∶8。在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的“腈类溶剂与水的混合溶剂”与所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品的体积质量比值优选1mL/g～21mL/g；进一步优选6mL/g～21mL/g；例如6mL/g、11mL/g或21mL/g。在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的“腈类溶剂与芳烃的混合溶剂”与所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品的体积质量比值优选1mL/g～30mL/g；进一步优选8mL/g～18mL/g；例如8mL/g、10mL/g或18mL/g。在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，当采用“腈类溶剂与水的混合溶剂”时，所述的重结晶的温度优选55℃～85℃；例如55℃～65℃、65℃～75℃或75℃～85℃。当采用“腈类溶剂与芳烃类溶剂的混合溶剂”时，所述的重结晶的温度优选60℃～90℃；例如60℃～70℃、70℃～80℃或80℃～90℃。在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的替诺福韦艾拉酚胺II粗品光学纯度优选80.00％～99.50％，进一步优选85.00％～99.50％，例如95.29％、80.36％、85.93％或者90.89％。在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的替诺福韦艾拉酚胺II粗品化学纯度优选70.00％～99.60％，进一步优选80.00％～99.60％，例如70.25％、80.76％、98.66％或者90.64％。所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法，优选采用以下步骤：将膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品中加入腈类溶剂与水的混合溶剂或者腈类溶剂与芳烃类溶剂的混合溶剂中，溶解、冷却析晶，得到高纯度膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II即可。在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法优选采用的步骤中，当采用腈类溶剂与水的混合溶剂时，所述的溶解的温度优选55℃～85℃，例如55℃～65℃、65℃～75℃或75℃～85℃。所述的溶解的时间优选0.5小时～2小时，例如0.5小时或1小时。所述的冷却析晶的温度优选0℃～20℃；例如0℃～10℃、5℃～15℃或者10℃～20℃。所述的冷却析晶的时间优选0.5小时～2小时，例如2小时。在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法优选采用的步骤中，当采用腈类溶剂与芳烃类溶剂的混合溶剂时，所述的溶解的温度优选60℃～90℃，例如60℃～70℃、70℃～80℃或80℃～90℃。所述的溶解的时间优选0.5小时～2小时，例如0.5小时或1小时。所述的冷却析晶的温度优选-5℃～15℃，例如-5℃～5℃、0℃～10℃或者10℃～15℃。所述的冷却析晶的时间优选0.5小时～2小时，例如2小时。所述的溶解优选在搅拌的条件下进行，所述的搅拌的速度优选60转/分～240转/分，进一步优选120转/分～240转/分，例如120转/分、150转/分、170转/分、180转/分、210转/分、230转/分或240转/分。所述的冷却析晶优选在搅拌的条件下进行，所述的搅拌的速度优选60转/分～240转/分，进一步优选60转/分～120转/，例如60转/分、70转/分、80转/分、90转/分、100转/分、110转/分或120转/分。所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法，优选冷却析晶后，还包括过滤、干燥的步骤。所述的过滤、干燥可以采用本领域中该类操作的常规方法。所述的干燥优选真空干燥；所述的真空干燥的温度优选40℃～50℃；所述的真空干燥的时间优选8小时～12小时；所述的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：在腈类溶剂与水的混合溶剂或者腈类溶剂与芳烃类溶剂的混合溶剂中，将膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品重结晶得到高纯度膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II即可；所述的“高纯度替诺福韦艾拉酚胺II”光学纯度大于99.50％，化学纯度大于99.60％；所述的“膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品”光学纯度为60.00％～99.00％；化学纯度为60.00％～99.00％；所述的“高纯度替诺福韦艾拉酚胺II”化学纯度和光学纯度均大于所述的“膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品”。

【技术特征摘要】
1.一种膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：在腈类溶剂与水的混合溶剂或者腈类溶剂与芳烃类溶剂的混合溶剂中，将膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品重结晶得到高纯度膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II即可；所述的“高纯度替诺福韦艾拉酚胺II”光学纯度大于99.50％，化学纯度大于99.60％；所述的“膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品”光学纯度为60.00％～99.00％；化学纯度为60.00％～99.00％；所述的“高纯度替诺福韦艾拉酚胺II”化学纯度和光学纯度均大于所述的“膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品”。2.如权利要求1所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法，其特征在于：在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的腈类溶剂为乙腈；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的芳烃类溶剂为甲苯；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的“腈类溶剂与水的混合溶剂”中所述的腈类溶剂与水的体积比值为1∶5～1∶20；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的“腈类溶剂与芳烃类溶剂的混合溶剂”中所述的腈类溶剂与芳烃类溶剂的体积比值为1∶1～1∶10；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的“腈类溶剂与水的混合溶剂”与所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品的体积质量比值为1mL/g～21mL/g；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的“腈类溶剂与芳烃的混合溶剂”与所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品的体积质量比值为1mL/g～30mL/g；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，当采用“腈类溶剂与水的混合溶剂”时，所述的重结晶的温度为55℃～85℃；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，当采用“腈类溶剂与芳烃类溶剂的混合溶剂”时，所述的重结晶的温度为60℃～90℃：和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的替诺福韦艾拉酚胺II粗品光学纯度为80.00％～99.50％；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的替诺福韦艾拉酚胺II粗品化学纯度为70.00％～99.60％。3.如权利要求2所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法，其特征在于：在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的“腈类溶剂与水的混合溶剂”中所述的腈类溶剂与水的体积比值为1∶10、1∶20或1∶5；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的“腈类溶剂与芳烃类溶剂的混合溶剂”中所述的腈类溶剂与芳烃类溶剂的体积比值为1∶3～1∶8；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的“腈类溶剂与水的混合溶剂”与所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品的体积质量比值为6mL/g～21mL/g；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的“腈类溶剂与芳烃的混合溶剂”与所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品的体积质量比值为8mL/g～18mL/g；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，当采用“腈类溶剂与水的混合溶剂”时，所述的重结晶的温度为55℃～65℃、65℃～75℃或75℃～85℃；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，当采用“腈类溶剂与芳烃类溶剂的混合溶剂”时，所述的重结晶的温度为60℃～70℃、70℃～80℃或80℃～90℃；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的替诺福韦艾拉酚胺II粗品光学纯度为85.00％～99.50％；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的替诺福韦艾拉酚胺II粗品化学纯度为80.00％～99.60％。4.如权利要求3所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法，其特征在于：在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的“腈类溶剂与芳烃类溶剂的混合溶剂”中所述的腈类溶剂与芳烃类溶剂的体积比值为1∶3、1∶4或1∶8；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的“腈类溶剂与水的混合溶剂”与所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品的体积质量比值为6mL/g、11mL/g或21mL/g；和/或，在所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II的制备方法中，所述的“腈类溶剂与芳烃的混合溶剂”与所述的膦丙替诺福韦中间体替诺福韦艾拉酚胺II粗品的体积质量比值为8mL/g、10mL/g或18mL/...

【专利技术属性】
技术研发人员：应述欢，皮红军，公绪栋，王亮，陈健，
申请(专利权)人：上海礼泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31