作为大麻素受体激动剂的5，6‑双取代的吡啶‑2‑甲酰胺制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的化合物，其中R1至R4如说明书中和权利要求中定义。式(I)的化合物是大麻素受体2的激动剂，并且因此可用于治疗各种疾病如疼痛、骨质疏松、炎症等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于在哺乳动物中治疗和/或预防的有机化合物，并且特别是大麻素受体2的优选的反向激动剂的化合物。本专利技术特别涉及式(I)的化合物其中R1是烷硫基、环烷基烷氧基、卤代苯基或卤素；R2是苯基、卤代苯基、环烷基烷氧基、烷氧基氮杂环丁烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、(卤代烷基)(羟基)吡咯烷基、卤代-5-氮杂螺[2.4]庚基、(烷基)(卤代)氮杂环丁烷基或(环烷基)(卤代)氮杂环丁烷基；R3和R4中的一个是氢并且另一个是-(CR5R6)m-(CH2)n-R7；或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成氨基羰基-二氧代-噻唑烷基或(氨基羰基)(卤代)吡咯烷基；R5和R6独立地选自氢、烷基、环烷基烷基和烷硫基烷基；或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷基；R7是烷氧基羰基、唑-2-基、5-烷基-1，2，4-二唑-3-基、氨基羰基、烷基氨基羰基、噻唑-2-基、5-卤代苯基-1，3，4-二唑-2-基或羟基环烷基、卤代烷基氨基羰基或卤代氮杂环丁烷基羰基；m是0或1；n是0或1；或其药用盐或酯。式(I)的化合物特别用于治疗或预防疼痛(pain)、神经性疼痛(neuropathicpain)、哮喘(asthma)、骨质疏松(osteoporosis)、炎症(inflammation)、精神疾病(psychiatricdiseases)、精神病(psychosis)、肿瘤(oncology)、脑炎(encephalitis)、疟疾(malaria)、变态反应(allergy)、免疫性病症(immunologicaldisorders)、关节炎(arthritis)、胃肠道病症(gastrointestinaldisorders)、精神异常(psychiatricdisorders)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、精神病和变态反应。大麻素受体是一类细胞膜受体，属于G蛋白-偶联受体超家族。目前存在两种已知亚型，称为大麻素受体1(CB1)和大麻素受体2(CB2)。CB1受体主要表达在中枢神经(即杏仁核小脑，海马体)系统中并且在外周中以较少量表达。由CNR2基因编码的CB2主要在免疫系统的细胞，如巨噬细胞和T-细胞上(Ashton，J.C.等CurrNeuropharmacol2007，5(2)，73-80；Miller，A.M.等BrJPharmacol2008，153(2)，299-308；Centonze，D.，等CurrPharmDes2008，14(23)，2370-42)，和在胃肠系统中(Wright，K.L.等BrJPharmacol2008，153(2)，263-70)外周表达。CB2受体还广泛分布于脑中，其中它主要发现于小胶质细胞而非神经元上(Cabral，G.A.等BrJPharmacol2008，153(2)：240-51)。在过去十年对CB2受体配体的兴趣稳步上升(目前30-40件专利申请/年)。不同来源的证据支持这样的观点：通过CB2受体的脂内源性大麻素信号传导代表哺乳动物保护性医疗设备的一个方面(Pacher，P.ProgLipidRes2011，50，193)。通过选择性CB2受体激动剂或反向激动剂/拮抗剂(取决于疾病和其阶段)对其的调节在大量疾病中保持唯一的治疗潜能。对于CB2反向激动剂/拮抗剂，对于很多病理状况证明了治疗可能性：所述病理状况包括疼痛(Pasquini，S.JMedChem2012，55(11)：5391)，神经性疼痛(Garcia-Gutierrez，M.S.BrJPharmacol2012，165(4)：951)，精神病症(Garcia-Gutierrez，M.S.BrJPharmacol2012，165(4)：951)，精神病(Garcia-Gutierrez，M.S.BrJPharmacol2012，165(4)：951)，骨质疏松和炎症(Sophocleous，A.CalcifTissueInt2008，82(Suppl.1)：AbstOC18)，精神疾病和精神病(Garcia-Gutierrez，M.S.BrJPharmacol2012，165(4)：951)，肿瘤(Preet，A.CancerPrevRes2011，4：65)，脑炎和疟疾(Zimmer，A.WO2011045068)，变态反应和炎症(Ueda，Y.LifeSci2007，80(5)：414)，脑炎和疟疾(Zimmer，WO2011045068)，哮喘(Lunn，C.A.JPharmacolExpTher2006，316(2)：780)，免疫性病症(Fakhfouri，G.Neuropharmacology2012，63(4)：653)，类风湿性关节炎(Chackalamannil，S.US7776889)，关节炎(Lunn，C.A.JPharmacolExpTher2006，316(2)：780)，和胃肠道病症(Barth，F.FR2887550)。本专利技术的化合物结合和调节CB2受体并且具有较低的CB1受体活性。在本说明书中，术语“烷基”，单独或组合地表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基，特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基、异构的庚基和异构的辛基，特别是甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基的特别的实例是甲基、乙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基。甲基、乙基和异丁基是式(I)的化合物中烷基的特别实例。术语“环烷基”，单独或组合地表示具有3至8个碳原子的环烷基环，并且特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基和环辛基。“环烷基”的特别的实例是环丙基和环己基。术语“烷氧基”，单独或组合地表示式烷基-O-的基团，其中术语″烷基″具有之前给出的含义，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。特别的“烷氧基”是甲氧基和乙氧基。术语“氧基”，单独或组合，表示-O-基团。术语“氧代”，单独或组合，表示＝O基团。术语“卤素”或“卤代”，单独或组合地表示氟、氯、溴或碘，并特别是氟、氯或溴，更特别是氟和氯。术语“卤代”，与另一基团组合地表示所述基团被至少一个卤素的取代，特别是被一至五个卤素，特别是一至四个卤素，即一、二、三或四个卤素的取代。术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”，单独或组合地表示-OH基团。术语“羰基”，单独或组合地表示-C(O)-基团。术语“氨基”，单独或组合地表示伯氨基(-NH2)，仲氨基(-NH-)，或叔氨基(-N-)。术语“氨基羰基”，单独或组合地表示-C(O)-NH2、-C(O)-NH-或-C(O)-N-基团。术语“硫基”，单独或组合地表示-S-基团。术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物其中R1是烷硫基、环烷基烷氧基、卤代苯基或卤素；R2是苯基、卤代苯基、环烷基烷氧基、烷氧基氮杂环丁烷基、2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.3]庚基、(卤代烷基)(羟基)吡咯烷基、卤代‑5‑氮杂螺[2.4]庚基、(烷基)(卤代)氮杂环丁烷基或(环烷基)(卤代)氮杂环丁烷基；R3和R4中的一个是氢，并且另一个是‑(CR5R6)m‑(CH2)n‑R7；或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成氨基羰基‑二氧代‑噻唑烷基或(氨基羰基)(卤代)吡咯烷基；R5和R6独立地选自氢、烷基、环烷基烷基和烷硫基烷基；或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷基；R7是烷氧基羰基、唑‑2‑基、5‑烷基‑1，2，4‑二唑‑3‑基、氨基羰基、烷基氨基羰基、噻唑‑2‑基、5‑卤代苯基‑1，3，4‑二唑‑2‑基或羟基环烷基、卤代烷基氨基羰基或卤代氮杂环丁烷基羰基；m是0或1；n是0或1；或其药用盐或酯。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.04 EP 14163554.01.一种式(I)的化合物其中R1是烷硫基、环烷基烷氧基、卤代苯基或卤素；R2是苯基、卤代苯基、环烷基烷氧基、烷氧基氮杂环丁烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、(卤代烷基)(羟基)吡咯烷基、卤代-5-氮杂螺[2.4]庚基、(烷基)(卤代)氮杂环丁烷基或(环烷基)(卤代)氮杂环丁烷基；R3和R4中的一个是氢，并且另一个是-(CR5R6)m-(CH2)n-R7；或R3和R4与它们连接的氮原子一起形成氨基羰基-二氧代-噻唑烷基或(氨基羰基)(卤代)吡咯烷基；R5和R6独立地选自氢、烷基、环烷基烷基和烷硫基烷基；或R5和R6与它们连接的碳原子一起形成氧杂环丁烷基；R7是烷氧基羰基、唑-2-基、5-烷基-1，2，4-二唑-3-基、氨基羰基、烷基氨基羰基、噻唑-2-基、5-卤代苯基-1，3，4-二唑-2-基或羟基环烷基、卤代烷基氨基羰基或卤代氮杂环丁烷基羰基；m是0或1；n是0或1；或其药用盐或酯。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是环烷基烷氧基或卤代苯基。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1是环丙基甲氧基或氯苯基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2是苯基、卤代苯基、环烷基烷氧基或烷氧基氮杂环丁烷基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2是苯基、氯苯基、环丙基甲氧基或甲氧基氮杂环丁烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R5和R6独立地选自氢和烷基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R5和R6独立地选自氢、甲基、乙基和异丁基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R7是烷氧基羰基、唑-2-基、噻唑-2-基或氨基羰基。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R7是甲氧基羰基、唑-2-基、噻唑-2-基或氨基羰基。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其选自2-[[5-(4-氯苯基)-6-甲硫基吡啶-2-羰基]氨基]-2-甲基丙酸甲酯；2-[[5-(4-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-甲基丙酸甲酯；5-(4-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)-N-[2-(1，3-唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-6-(环丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-墓)丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；6-(环丙基甲氧基)-N-[2-(1，3-唑-2-基)丙-2-基]-5-苯基吡啶-2-甲酰胺；6-(环丙基甲氧基)-N-[3-(甲基氨基甲酰基)戊-3-基]-5-苯基吡啶-2-甲酰胺；6-(3-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)-N-[3-(甲基氨基甲酰基)戊-3-基]吡啶-2-甲酰胺；6-(环丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；6-(3-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)-N-[2-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；N-[(2S)-1-氨基-3-环丙基-1-氧代丙-2-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；6-(环丙基甲氧基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-N-[2-(1，3-噻唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；N-[(2S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-甲酰胺；6-(3-氯苯基)-5-(环丙基甲氧基)-N-[2-(1，3-噻唑-2-基)丙-2-基]吡啶-2-甲酰胺；N-[(2S)-1-氨基-3-环丙基-1-氧代丙-2-基]-5，6-双(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；N-[(2S)-1-氨基-4-甲基-1-氧代戊-2-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；N-[(2S)-1-氨基-4-甲硫基-1-氧代丁-2-基]-6-氯-5-(环丙基甲氧基)吡啶-2-甲酰胺；6-氯-5-(环丙基甲氧基)-N-[3-(甲基氨基甲酰基)戊-3-基]吡啶-2-甲酰胺；6-氯-5-(环丙基甲氧基)-N-[(1S)-2-环丙基-1-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)乙基]吡啶-2-甲酰胺；3-[6-(环丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]-1，1-二氧代-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺；2-[[6-(环丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-羰基]氨基]-2-乙基丁酸乙酯；6-(环丙基甲氧基)-N-[1-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-2-甲基丙-2-基]-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；N-[3-(2-氨基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基]-6-(环丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；6-(环丙基甲氧基)-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-N-[3-(甲基氨基甲酰基)戊-3-基]吡啶-2-甲酰胺；6-(环丙基甲氧基)-N-[(1-羟基环己基)甲基]-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；6-(环丙基甲氧基)-N-[3-(2-氟乙基氨基甲酰基)戊-3-基]-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺；6-(环丙基甲氧基)-N-[3-(3-氟氮杂环丁烷-1-羰基)戊-3-基]-5-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：罗卡·戈比，尤伟·格雷瑟，马蒂亚斯·内特科文，斯蒂芬·勒韦尔，马克·罗杰斯埃文斯，罗杰·斯拉维克，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，苏黎世联邦理工学院，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH