作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)化合物，该化合物能够抑制PI 3‑激酶γ亚型的活性，可用于治疗由PI 3‑激酶γ亚型的激活而介导的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为PI3-激酶γ亚型选择性抑制剂的新的氨基吡啶衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和药物以及其在治疗由PI3-激酶γ亚型的激活所介导的疾病和病症、特别是哮喘中的用途。背景磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)是一个能够催化肌醇环的3’-OH磷酸化的酶家族，在调节广泛的细胞过程中起核心作用，包括细胞代谢、存活、运动和细胞激活(Vanhaesebroeck,B.等,Annu.Rev.Biochem.2001,70,535)。这些脂质激酶根据它们的结构和体外底物特异性分为I、II和III三个主要类别(Wymann,M.等；Biochem.Biophys.Acta,1998,1436,127)。最为广泛熟知的I类家族可以进一步细分为IA和IB亚类。IA类PI3-激酶由85kDa的控制/衔接蛋白以及三个在酪氨酸激酶系统中被激活的110kDa的催化亚基(p110α、p110β和p110δ)组成，而IB类由单一的p110γ亚型(PI3-激酶γ亚型)组成，其通过G蛋白-偶合受体被激活。II类PI3-激酶的三个成员(C2α、C2β和C2γ)和III类PI3激酶的单一成员(Vps34)了解的较少。此外，还有四个PI4-激酶和数个PI3-激酶相关的蛋白激酶(称为PIKK’s或IV类)，包括DNA-PK、mTOR、ATM和ATR，所有这些均具有相似的催化域(AbrahamR.T.等；DNArepair2004,3(8-9),883)。已经证实了PI3-激酶γ亚型在例如白细胞激活、白细胞趋化性和肥大细胞脱颗粒过程中的关键作用，因而对于该靶点在自身免疫性和炎性病症的治疗中的作用产生了浓厚兴趣(Ghigo等,Bioessays,2010,32,p185-196；Reif等,J.Immunol.,2004,173,第2236-2240页；Laffargue等,Immunity,2002,16,第441-451页；Rommel等,NatureRev.Immunology,2007,7,第191页；Cushing等,J.Med.Chem.,2012,55,第8559页；Bergamini等,NatureChem.Biol.,2012,8,第576页)。特别的是，很多出版物提出了PI3激酶γ亚型抑制剂对于哮喘治疗的潜在用途(例如Thomas等,Immunology,2008,126,第413页；Jiang等,J.Pharm.Exp.Ther.,2012,342,第305页；Takeda等,Int.Arch.AllergyImmunol.2010,152(suppl1),第90–95页)。也有报告指出PI3-激酶γ亚型在多种其它适应症中具有潜在的治疗价值，例如癌症(Beagle和Fruman,CancerCell,2011,19,第693页；Schmid等,CancerCell,2011,19,第715页；Xie等,Biochem.Pharm.,2013,85,第1454页；Subramaniam等,CancerCell,2012,21,第459页)、糖尿病(Kobayashi等,Proc.Nat.Acad.Sci,2011,108,第5753页；Azzi等,Diabetes,2012,61,第1509页)、心血管疾病(Fougerat等,Clin.Sci.,2009,116,第791页；Fougerat等,Circulation,2008,117,第1310页；Chang等,Proc.Nat.Acad.Sci.,2007,104,第8077页；Fougerat等,Br.J.Pharm.,2012,166,第1643页)、肥胖(Becattini等,Proc.Nat.Acad.Sci.,2011,108,第E854页)、阿尔茨海默病(Passos等,Brain,BehaviourandImmunity,2010,24,493)和胰腺炎(Lupia等,Am.J.Path,2004,165,第2003页)。PI3-激酶亚型作为药物靶点的近期综述参见Blajecka等,CurrentDrugTargets,2011,12,第1056-1081页。WO2009/115517(Novartis)公开了作为PI3-激酶抑制剂的氨基吡嗪和吡啶衍生物。WO2009/013348(Novartis)公开了作为PI3-激酶抑制剂的氨基嘧啶衍生物。WO2003/093297(Exelixis)公开了蛋白激酶调节剂和此类调节剂的使用方法。Leahy等,J.Med.Chem.,2012,55(11),第5467-5482页公开了PI3-激酶γ亚型抑制剂。因此，需要有效的PI3-激酶γ亚型的选择性抑制剂。专利技术概述第一方面，本专利技术涉及式(I)化合物或其可药用盐其中E选自N和CRE；R1、R2和RE独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；R3选自(i)C1-4烷基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；(iii)-C3-7环烷基或-O-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；(iv)-(C0-3烷基)-C3-7环烷基或-O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7环烷基或C3-7杂环基上，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；(v)-(C0-3烷基)-C3-7杂环基或-O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，并且其中所述的C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；(vi)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其可药用盐：其中E选自N和CRE；R1、R2和RE独立地选自H、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、C1‑4卤代烷氧基、C1‑4羟基烷基和C3‑7环烷基；R3选自(i)C1‑4烷基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基、氧代、CN、‑(C0‑3烷基)‑NR3aR3b、C3‑7环烷基和C3‑7杂环基，并且其中C3‑7环烷基或C3‑7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氧代和‑(C0‑3烷基)‑NR3aR3b；(ii)C1‑4烷氧基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基、氧代、CN、‑(C0‑3烷基)‑NR3aR3b、C3‑7环烷基和C3‑7杂环基，并且其中C3‑7环烷基或C3‑7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氧代和‑(C0‑3烷基)‑NR3aR3b；(iii)‑C3‑7环烷基或‑O‑C3‑7环烷基，其中C3‑7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氧代和‑(C0‑3烷基)‑NR3aR3b；(iv)‑(C0‑3烷基)‑C3‑7环烷基或‑O‑(C0‑3烷基)‑C3‑7环烷基，其中C3‑7环烷基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3‑7环烷基或C3‑7杂环基上，并且其中C3‑7环烷基或C3‑7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氧代和‑(C0‑3烷基)‑NR3aR3b；(v)‑(C0‑3烷基)‑C3‑7杂环基或‑O‑(C0‑3烷基)‑C3‑7杂环基，并且其中所述的C3‑7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氧代和‑(C0‑3烷基)‑NR3aR3b；(vi)‑(C0‑3烷基)‑C3‑7杂环基或‑O‑(C0‑3烷基)‑C3‑7杂环基，并且其中所述的C3‑7杂环基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3‑7杂环基或C3‑7环烷基上，并且其中C3‑7杂环基或C3‑7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氧代和‑(C0‑3烷基)‑NR3aR3b；(vii)吡啶基，其中吡啶基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4卤代烷基和‑(C0‑3烷基)‑NR3aR3b；和(viii)H；R4选自H和C1‑4烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3‑7杂环基，该C3‑7杂环基任选地通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3‑7杂环基或C3‑7环烷基上，并且该C3‑7杂环基和C3‑7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1‑4羟基烷基、卤素、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷基、氧代和‑(C0‑3烷基)‑NR3aR3b；R3a和R3b独立地选自H、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；Y是5‑6元杂芳基，该杂芳基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷氧基C1‑4烷基、C1‑4羟基烷基、C1‑4烷氧基、C1‑4卤代烷氧基、卤素、‑(C0‑3烷基)‑NR’R”、‑(C0‑3烷基)‑C3‑7环烷基、‑(C0‑3烷基)‑C3‑7杂环基、‑(C＝O)‑C3‑7杂环基、‑(C＝O)‑NR’R”、‑(C0‑3烷基)‑苯基和‑(C0‑3烷基)‑5‑6元杂芳基；R’和R”独立地选自H和C1‑4烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(I)化合物或其可药用盐：其中E选自N和CRE；R1、R2和RE独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；R3选自(i)C1-4烷基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；(iii)-C3-7环烷基或-O-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；(iv)-(C0-3烷基)-C3-7环烷基或-O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7环烷基或C3-7杂环基上，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；(v)-(C0-3烷基)-C3-7杂环基或-O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，并且其中所述的C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；(vi)-(C0-3烷基)-C3-7杂环基或-O-(C0-3烷基)-C3-7杂环基，并且其中所述的C3-7杂环基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7杂环基或C3-7环烷基上，并且其中C3-7杂环基或C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；(vii)吡啶基，其中吡啶基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；和(viii)H；R4选自H和C1-4烷基；或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成C3-7杂环基，该C3-7杂环基任选地通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7杂环基或C3-7环烷基上，并且该C3-7杂环基和C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；R3a和R3b独立地选自H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；Y是5-6元杂芳基，该杂芳基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、卤素、-(C0-3烷基)-NR’R”、-(C0-3烷基)-C3-7环烷基、-(C0-3烷基)-C3-7杂环基、-(C＝O)-C3-7杂环基、-(C＝O)-NR’R”、-(C0-3烷基)-苯基和-(C0-3烷基)-5-6元杂芳基；R’和R”独立地选自H和C1-4烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R1独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4羟基烷基和C3-7环烷基；R2选自H、卤素、CF3和甲基；E是CRE且RE是H；R3选自(i)C1-4烷基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；(ii)C1-4烷氧基，其是未取代的或被1个或多个、特别是1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、氧代、CN、-(C0-3烷基)-NR3aR3b、C3-7环烷基和C3-7杂环基，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；(iii)-C3-7环烷基或-O-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟基烷基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、氧代和-(C0-3烷基)-NR3aR3b；(iv)-(C0-3烷基)-C3-7环烷基或-O-(C0-3烷基)-C3-7环烷基，其中C3-7环烷基通过一个单个的碳原子螺稠合到另一个C3-7环烷基或C3-7杂环基上，并且其中C3-7环烷基或C3-7杂环基是未取代的或被1至3个独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-4羟...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·R·贝莱尼，G·C·布鲁姆菲尔德，I·布鲁斯，A·J·卡尚，E·C·霍尔，G·霍林沃思，J·尼夫，M·斯潘蒂夫，S·J·沃森，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH