基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法技术

本发明专利技术涉及基于酰亚胺的化合物，包括包含其的双官能化合物，所述化合物可用作靶向泛素化的调节剂、尤其通过根据本发明专利技术的双官能化合物降解和/或另外抑制的多种多肽和其它蛋白质的抑制剂。具体来说，描述提供了化合物，其在一端上含有结合到小脑蛋白E3泛素连接酶的配位体并且在另一端上含有结合标靶蛋白质使得所述标靶蛋白质定位得接近于所述泛素连接酶以实现所述蛋白质的降解(和抑制)的部分。可以合成展现与几乎任何类型的靶向多肽的降解/抑制一致的广泛范围的药理学活性的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请是要求2014年4月14日提交的标题为“基于酰亚胺的蛋白水解调节剂和相关使用方法(IMIDE-BASEDMODULATORSOFPROTEOLYSISANDASSOCIATEDMETHODSOFUSE)”的美国临时申请第61/979,351号的权益和优先权的国际PCT申请，所述美国临时申请以全文引用的方式并入本文中。以引用的方式并入按照37C.F.R.§1.52(e)，计算机可读形成的序列表信息与此一道以.txt形式提交，文件名：Sequence_Listing_ST25.txt；大小2KB；在2015年4月14日使用PatentIn-3.5产生，其以引用的方式全部并入本文中。专利
本专利技术提供了基于酰亚胺的化合物，包括包含其的双官能化合物；和相关使用方法。所述双官能化合物可以用作靶向泛素化的调节剂，尤其相对于多种多肽和其它蛋白质，所述多肽和其它蛋白质由根据本专利技术的双官能化合物降解和/或另外抑制。背景大多数小分子药物结合在紧密且界限分明的袋中的酶或受体。另一方面，蛋白质-蛋白质相互作用众所周知地由于其大接触表面和所涉及的浅槽或平坦界面而难以使用小分子靶向。E3泛素连接酶(其中数百种在人类中已知)赋予底物对于泛素化的特异性，并且因此，由于其对于某些蛋白质底物的特异性而是比通用蛋白酶体抑制剂更吸引人的治疗性标靶。E3连接酶的配位体的开发已经被证明具挑战性，部分由于它们必须破坏蛋白质-蛋白质相互作用的事实。然而，最近的开发已经提供了结合到这些连接酶的特异性配位体。例如，自从发现了nutlin，第一种小分子E3连接酶抑制剂，已经报道了靶向E3连接酶的其它化合物，但所述领域仍开发不充分。一种具有治疗潜力的E3连接酶是冯希佩尔-林道(vonHippel-Lindau，VHL)肿瘤抑制因子。VHL包含底物识别亚单位/E3连接酶复合物VCB，其包括延伸因子B和C，和包括Cullin-2和Rbx1的复合物。VHL的一级底物是缺氧诱导因子1α(HIF-1α)，一种响应于低氧水平上调基因(如促血管生成生长因子VEGF和红血细胞诱导细胞因子红细胞生成素)的转录因子。我们针对E3连接酶的底物识别亚单位VCB(癌症、慢性贫血和缺血2中的重要标靶)产生冯希佩尔-林道(VHL)的第一种小分子配位体，并且获得晶体结构，证实所述化合物模拟转录因子HIF-1α(VHL的主要底物)的结合方式。小脑蛋白(cereblon)是人类中由CRBN基因编码的一种蛋白质。CRBN直系同源物从植物到人类是高度保守的，这强调了其生理重要性。小脑蛋白与损伤DNA结合蛋白1(DDB1)、Cullin-4A(CUL4A)和cullin1的调节因子(ROC1)形成E3泛素连接酶复合物。此复合物泛素化多种其它蛋白质。通过未曾被完全阐明的机制，标靶蛋白质的小脑蛋白泛素化导致成纤维细胞生长因子8(FGF8)和成纤维细胞生长因子10(FGF10)的水平提高。FGF8继而调节多种发育过程，如四肢和听囊形成。最终结果是此泛素连接酶复合物对于胚胎中的四肢生长是重要的。在不存在小脑蛋白下，DDB1与充当DNA损伤结合蛋白的DDB2形成复合物。已经得到批准用于治疗多种免疫学适应症的沙利度胺(thalidomide)，也已经得到批准用于治疗某些赘生性疾病，包括多发性骨髓瘤。除多发性骨髓瘤之外，沙利度胺和若干种其类似物当前还在研究用于治疗多种其它类型的癌症。虽然沙利度胺的抗肿瘤活性的精确机制仍在显现中，但其已知可抑制血管生成。最近的论述酰亚胺生物学的文献包括Lu等人Science343,305(2014)和等人Science343,301(2014)。显著地，沙利度胺和其类似物(例如泊马度胺(pomolinamiode)和来那度胺(lenalinomide))已知可结合小脑蛋白。这些药剂结合到小脑蛋白，改变复合物诱导Ikaros(IKZF1)和Aiolos(IKZF3)(对多发性骨髓瘤生长必要的转录因子)的泛素化和降解的特异性。的确，小脑蛋白的更高表达与酰亚胺药物在治疗多发性骨髓瘤中的功效增加相关。本领域中持续需要针对疾病、尤其增生和癌症(如多发性骨髓瘤)的有效治疗。然而，非特异性效应以及无法一起靶向和调节某些类别的蛋白质(如转录因子)仍是开发有效抗癌剂的障碍。因此，利用或加强小脑蛋白的底物特异性并且同时「可调」以便可以特异性靶向和调节各种各样的蛋白质类别的小分子治疗剂将非常可用作治疗剂。专利技术概要本公开描述了作用以将内源性蛋白质募集到E3泛素连接酶用于降解的双官能化合物，和其使用方法。具体来说，本专利技术提供了双官能或蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物，其用作多种多肽和其它蛋白质的靶向泛素化的调节剂，所述多肽和其它蛋白质然后通过如本文所述的双官能化合物降解和/或另外抑制。本文提供的化合物的优势在于，广泛范围的药理学活性是可能的，与来自几乎任何蛋白质类别或家族的靶向多肽的降解/抑制一致。另外，本专利技术提供了使用有效量的如本文所述的化合物治疗或改善疾病病况(如癌症，例如多发性骨髓瘤)的方法。因此，在一个方面，本公开提供了如本文所述的新颖的基于酰亚胺的化合物。在另一方面，本公开提供了双官能或PROTAC化合物，其包含E3泛素连接酶结合部分(即，E3泛素连接酶的配位体或“ULM”基团)和结合标靶蛋白质以便标靶蛋白质/多肽定位得接近于泛素连接酶以实现所述蛋白质的降解(和抑制)的部分(即，蛋白质/多肽靶向配位体或“PTM”基团)。在一个优选实施方案中，ULM是小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分(即，“CLM”)。例如，双官能化合物的结构可以描绘为：PTM和CLM部分的如本文所说明的相应位置以及其数目仅以实例的方式提供并且不意图以任何方式限制所述化合物。如熟练技术人员将理解，如本文所述的双官能化合物可以经合成，以便相应官能部分的数目和位置可以视需要而变化。在某些实施方案中，双官能化合物还包含化学接头(“L”)。在这个实例中，双官能化合物的结构可以描绘为：其中PTM是蛋白质/多肽靶向部分，L是接头，并且CLM是小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分。在某些优选实施方案中，E3泛素连接酶是小脑蛋白。因此，在某些其它实施方案中，双官能化合物的CLM包含化学物质，如酰亚胺、酰胺、硫代酰胺、硫代酰亚胺衍生部分。在其它实施方案中，CLM包含邻苯二甲酰亚氨基或其类似物或衍生物。在又其它实施方案中，CLM包含邻苯二甲酰亚氨基-戊二酰亚胺基或其类似物或衍生物。在又其它实施方案中，CLM包括由以下组成的组的成员：沙利度胺、来那度胺、泊马度胺和其类似物或衍生物。在某些实施方案中，如本文所述的化合物包含多个CLM、多个PTM、多个化学接头或其组合。在另一方面，本专利技术提供了治疗组合物，其包含有效量的如本文所述的化合物或其盐形式，和药学上可接受的载剂。所述治疗组合物调节患者或受试者(例如动物，如人类)中的蛋白质降解，并且可以用于治疗或改善通过所述降解蛋白质调节的疾病状态或病况。在某些实施方案中，如本文所述的治疗组合物可以用以实践所关注蛋白质的降解用于治疗或改善疾病(例如癌症)。在另一方面，本专利技术提供了一种泛素化/降解细胞中的标靶蛋白质的方法。在某些实施方案中，所述方法包括施用如本文所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其具有包含以下的化学结构：L‑CLM或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，其中L是接头基团；并且CLM是小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分，其中所述接头基团化学连接到所述CLM。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.14 US 61/979,3511.一种化合物，其具有包含以下的化学结构：L-CLM或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，其中L是接头基团；并且CLM是小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分，其中所述接头基团化学连接到所述CLM。2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有包含以下的化学结构：PTM-L-CLM其中PTM是结合到标靶蛋白质或标靶多肽的蛋白质标靶部分其中所述PTM通过所述接头基团化学连接到所述CLM。3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述CLM包含衍生自酰亚胺、硫代酰亚胺、酰胺或硫代酰胺的化学基团。4.如权利要求3所述的化合物，其中所述化学基团是邻苯二甲酰亚氨基或其类似物或衍生物。5.如权利要求1所述的化合物，其中所述CLM是沙利度胺、来那度胺、泊马度胺、其类似物、其电子等排体或其衍生物。6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物还包含ULM、第二CLM、CLM′或其多者或组合，其中ULM是E3泛素连接酶结合部分，所述第二CLM具有与所述CLM相同的化学结构，CLM′是结构上不同于所述CLM的小脑蛋白E3泛素连接酶结合部分，其中所述ULM、所述第二CLM、所述CLM′或所述其多者或所述其组合任选地偶联到另一接头基团。7.如权利要求1所述的化合物，其中所述CLM具有由以下表示的化学结构：其中W选自由以下组成的组：CH2、CHR、C＝O、SO2、NH和N-烷基；每个X独立地选自由以下组成的组：O、S和H2；Y选自由以下组成的组：NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环基、O和S；Z选自由以下组成的组：O、S和H2；G和G′独立地选自由以下组成的组：H、烷基、OH、任选地经R′取代的CH2-杂环基和任选地经R′取代的苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·克鲁斯，A·P·克鲁，H·董，J·王，Y·钱，M·金，
申请(专利权)人：阿尔维纳斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US