一种2′‑溴代邻氟苯乙酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2′‑溴代邻氟苯乙酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：第一步，将原料邻氟苯乙酮与甲基叔丁基醚加入到反应容器中，进行降温处理；第二步，向第一步的反应容器中加入催化剂；第三步，向第一步的反应容器中分批加入溶剂，同时采用TLC跟踪溶液反应，直至反应结束；第四步，通过步骤一至步骤三反应得到的溶液进行重结晶处理，得到产品。该发明专利技术的制备方法达到了收率高，反应缓和，操作安全，无污染的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种2′-溴代邻氟苯乙酮的制备方法，特别是在NBS下，三氯化铝催化下的取代反应合成的一种2′-溴代邻氟苯乙酮的方法。
技术介绍
2′-溴代邻氟苯乙酮是武田新药沃诺拉赞的关键中间体。沃诺拉赞(Vonoprazanfumarate)是由日本武田公司开发的钾离子竞争性酸阻滞剂，于2014年12月26日在日本上市，商品名为Takecab，用于治疗糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除。沃诺拉赞是治疗胃肠疾病的新药，给药少，药效好，是目前为止其他同类药无法比拟的。市场前景将会非常不错。目前该中间体的合成有其他专利报道，但是操作起来放热明显，对周边环境有明显污染。原有技术方案：以上是现有技术的设计方法，溴素是危险性极强的物质，对人的眼睛、呼吸道有极强的腐蚀性，另外溴素被滴加入反应液之前，要先与乙酸乙酯混合，将溴素稀释，但是两者在混合时，会放出大量的热，温度上升迅速，乙酸乙酯沸腾，产生大量红色气体(HBr的Br2气)。在放空管口有大量红烟，对周边的污染极大，而且Br2与乙酸乙酯会反应，使得Br2的有效量减少，因此参与以上反应的溴量也降低，因此使目标产物收率下降。
技术实现思路
本专利技术提供一种2′-溴代邻氟苯乙酮的制备方法，以解决现有溴代邻氟苯乙酮的制备方法过程中释放大量热量，产生有毒气体，污染环境的缺点。本专利技术所采用的详细技术方案为：一种2′-溴代邻氟苯乙酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：第一步，将原料邻氟苯乙酮与甲基叔丁基醚加入到反应容器中，进行降温处理；第二步，向第一步的反应容器中加入催化剂；第三步，向第一步的反应容器中分批加入溶剂，同时采用TLC跟踪溶液反应，直至反应结束；第四步，通过步骤一至步骤三反应得到的粗品进行重结晶处理，得到产品。进一步的，所述催化剂为AlCl3。进一步的，所述溴化剂为NBS。进一步的，所述降温处理方法为：通过冰浴冷却方法或是盐水系统搅拌降温方法。更进一步的，所述重结晶步骤为：将权利要求1中步骤三反应结束后得到的溶液，通过减压浓缩溶液至50％，向底物中加入大量水，洗涤副产物，分出油层，油层用无水Na2SO4进行干燥、过滤，滤液减压精馏，收集82～84℃(5mmHg)的馏份，得产品。本专利技术所带来的有益技术效果为：本专利技术采用溴化剂NBS取代溴素，加入AlCl3催化，达到了收率高，反应缓和，操作安全，无污染的效果；将邻氟苯乙酮与甲基叔丁基醚混合后，降温下，加入催化剂，分批加入NBS，TLC跟踪至原料反应结束。停止反应，处理，拿到粗品，用甲醇重结晶得精品，收率50％；本方法中溶剂对控制单溴化十分重要。另外，加入AlCl3催化剂使反应加快，并反应完全，对工业化生产有重要意义。具体实施例为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本专利技术的反应过程为：实施例1将50g(0.42mol)邻氟苯乙酮与50ml甲基叔丁基醚加入到500ml三口瓶中，采用冰浴冷却方法，同时加入0.5gAlCl3，搅拌下分批加入NBS75g(0.42mol)，加毕，撤去冰浴，自然升温至室温。反应2h后，采用TLC跟踪溶液反应，直至反应结束，无原料点即为终点，将得到的溶液减压浓缩溶剂至50％，向底物中加入大量水，洗涤副产物，分出油层(下层)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压精馏，收集82～84℃(5mmHg)馏份，得产品72-81g，计算收率为75-78％。实施例2向1000升反应釜中加入邻氟苯乙酮250kg，甲基叔丁基醚500升。开启盐水系统，搅拌降温至0℃，加入2.5kg三氯化铝，约15min后，分批加入NBS375kg(每次按25kg加入)，控温不超过5℃。加毕，自然升温至室温。反应4h后，点板监测无原料点，将得到的溶液减压浓缩溶剂至50％，向底物中加入大量水，洗涤副产物，分出油层(下层)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压精馏，收集82～84℃(5mmHg)馏份，计算收率为80％，比小试高出5％，放大达到了预期。该专利技术2′-溴代邻氟苯乙酮的制备方法达到了收率高，反应缓和，操作安全，无污染的效果，具备很大的工业应用前景。以上所述仅为本专利技术的较佳实施例而已，并不用以限制本专利技术，凡在本专利技术的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本专利技术未述及之处适用于现有技术。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2′‑溴代邻氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：第一步，将原料邻氟苯乙酮与甲基叔丁基醚加入到反应容器中，进行降温处理；第二步，向第一步的反应容器中加入催化剂；第三步，向第一步的反应容器中分批加入溶剂，同时采用TLC跟踪溶液反应，直至反应结束；第四步，通过步骤一至步骤三反应得到的溶液进行重结晶处理，得到产品。

【技术特征摘要】
1.一种2′-溴代邻氟苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：第一步，将原料邻氟苯乙酮与甲基叔丁基醚加入到反应容器中，进行降温处理；第二步，向第一步的反应容器中加入催化剂；第三步，向第一步的反应容器中分批加入溶剂，同时采用TLC跟踪溶液反应，直至反应结束；第四步，通过步骤一至步骤三反应得到的溶液进行重结晶处理，得到产品。2.根据权利要求1所述的2′-溴代邻氟苯乙酮的制备方法，其特征在于：所述催化剂为AlCl3。3.根据权利要求1所述的2′-溴代邻氟苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶志柱，
申请(专利权)人：济南贝莱尔化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37