叔丁啡二聚体及其在治疗肠胃失调中的应用制造技术

本发明专利技术提供了叔丁啡二聚体化合物，其中两个叔丁啡部分通过乙烯间隔基团进行连接，其中，所述间隔基团通过醚键键合于两个阿片分子。本发明专利技术还公开包括所述叔丁啡二聚体药物的药物组合物，以及所述化合物在常规治疗胃肠痛觉过敏，特别是腹泻型肠易激综合征中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2014年4月28日提交的美国临时申请序列号61/985,207、2015年1月9日提交的美国临时申请序列号62/101,768以及2015年1月9日提交的美国临时申请序列号62/176,883的优先权，各申请的披露内容通过引用并入本文。关于对在联邦政府资助的研发下作出的专利技术的权利的声明不适用。关于光盘递交的“序列表”、表格或计算机程序清单附件的引用不适用。
技术介绍
叔丁啡叔丁啡是半合成的、混合μ激动剂-κ-拮抗剂阿片受体调节剂，用于以较高剂量治疗阿片类成瘾，以较低剂量控制非阿片类药物耐受的个体中度急性疼痛，并且以甚至更小剂量控制中度慢性疼痛。它的结构为：目前显示，叔丁啡以静脉内、舌下和经皮剂量形式用于治疗疼痛。还显示，叔丁啡用于治疗阿片成瘾。尽管叔丁啡具有长半衰期，可以每日给药一次，但由于大量的系统前提取作用(presystemicextraction)，叔丁啡的口服生物利用度是很低的。因此，叔丁啡需要舌下给药从而获得临床上有效的的全身血浆浓度。即使使用舌下给药，仅约30％叔丁啡可用于全身循环。腹泻型肠易激综合征腹泻型肠易激综合征(IBS-D)是非常普遍的胃肠疾病，除了腹泻，常伴有内脏和躯体痛觉过敏(来自结直肠和躯体刺激增强的疼痛)，不适，腹胀和放气。根据国际功能性胃肠病基金会，预计IBS-D影响25-45百万美国人。它是由肠胃病医师作出的最常见的诊断，且是最经常由初级保健医生治疗的疾病之一。肠道易激综合症对生活质量具有非常重大的影响，并具有高的社会成本。该病有波动趋势，但往往是慢性或亚慢性的。尽管没有证据表明IBS的存在涉及危害患者的预期寿命，它显著降低与健康相关的生活质量和工作效率。在更严重的情况下，患者可能经历每天发作数次的腹痛和腹泻，从而造成工作场所和关系的严重受损。IBS-D的治疗胆汁酸粘合剂、阿米替林、益生菌、肥大细胞稳定剂和5-ASA已经以非标识方式被用于IBS-D的治疗，虽然没有令人信服的慢性功效的证据。防腹泻的洛哌丁胺(一种合成的阿片类药物)，已经类似应用，但它的未抑制的完全μ阿片激动剂活性往往造成严重的便秘。在为IBS-D研发的药物中，一种药物是LX1033，它是胃肠道内血清素合成的抑制剂，目前正由莱斯康(Lexicon)药物公司开发。但是，它的作用机制不支持疼痛减轻。DNK-333(诺华)，一种神经激肽拮抗剂，已经在针对疗效的II期研究后从IBS-D研究中退出。艾波度坦(Ibodutant)(梅纳里尼公司)，另一种处于II期临床试验中神经激肽拮抗剂，在全部人群中没有体现出超过安慰剂的功效，并且仅在女性展开进一步测试。利福昔明(Salix制药公司)已经被用于研究IBS-D，表现出中等的活性，但对于导致抗生素抗性和持续效力存在严重的关注。盐酸阿洛司琼(Latronex)(阿洛司琼，普罗米修斯实验室公司)是在美国批准用于IBS-D的唯一药物，虽然只针对女性。它没有表现出镇痛性质。重要的是，它具有对于严重不良作用(具体地包括缺血性结肠炎)的黑框警告。迄今为止，在美国没有药物被批准用于IBS-D的慢性，不受限治疗。伊卢多啉(Eluxadoline,森林实验室公司)是μ阿片受体激动剂和δ阿片受体拮抗剂，在三阶段测试中已满足粪便稠度改进和腹痛减轻的主要终点指标。它对疼痛减轻的效果在最好的情况下是适度的，对减轻导致痛觉过敏的结肠过敏没有可展示效果。此外，几例严重的胰腺炎(一种潜在的威胁生命的疾病)，已在二期试验中报道过。甚至将已知胆道疾病史的患者排除出临床研究登记名单后，仍然有胰腺炎的病例的报导。通常，μ激动剂对奥狄氏括约肌(一种调节胆汁和胰液从胆管流入十二指肠的肌肉阀)具有收缩作用。叔丁啡，因其部分μ激动剂作用和κ拮抗剂作用，不会导致奥狄氏括约肌的收缩或增加的伸缩性。我们期望叔丁啡二聚体，与叔丁啡具有相同的受体药理学，也将不会对奥狄氏括约肌产生收缩作用。因此，长期需要一种IBS-D的长期治疗手段，它可降低肠道蠕动从而降低腹泻的发生率，是镇痛型的，与胰腺炎不相关，并且不仅仅是治疗症状，能够解决与IBS-D相关的潜在的超敏反应和导致的痛觉过敏。
技术实现思路
在一方面，本专利技术提供一种新型的二聚体或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，所述二聚体包括两个叔丁啡药物分子，经它们的酚基通过O-烷基化相互结合，从而获得式(I)的结构：在式(I)中，化合物是2,2’-((4aR,4a’R,6S,6’S,7S,7’S,12bR,12b’R)-9,9’-(乙-1,2-二基二(氧))二(3-(环丙基甲基)-7-甲氧基-1,2,3,4,5,6,7,7a-八氢-4a,7-亚乙基-4,12-亚甲基苯并呋喃[3,2-e]异喹啉-9,6-二基))二(3,3-二甲基-丁-2-醇)(化合物1或叔丁啡二聚体)。它的分子量是961.28。最初，我们合成该叔丁啡二聚体是为了获得防止滥用的前药。通过在它们的酚氢位置二聚化母化合物，我们相信阿片活性将被减轻，直到肝脏中首过代谢导致释放母化合物。我们相信，当它们与连接到二聚体的酚氧分子的亚甲基碳相互作用时，细胞色素P-450酶(CYP3A4和CYP2D6)将促进药物代谢。发生的O-脱烷基化最终会释放叔丁啡进入全身循环。关于常规偶联于酚氢的文献，支持了我们的期望，虽然不是用我们独有的连接基团。传统知识是这样的：通过用更少的亲水性取代基取代氢而对吗啡酮的酚基进行衍生化，会显著降低所得阿片样物质的阿片效力。参见FeinbergAndrewF等人.美国国家科学院院刊(ProcNatlAcadSci.USA)73卷11号,第4215-4219页(1976)。根据R.Richards，阿片类镇痛剂(www.faculty.smu.edu):“游离酚基对于镇痛作用是至关重要的(Afreephenolgroupiscrucialforanalgesicactivity)”。在麻醉与镇痛(AnesthAnalg)1984；63；143‐51第145页以及以下部分中,D.H.Thorpe描述到，“被认为与受体相互作用的吗啡分子的另一部分是酚基。采用甲基封闭游离羟基会降低效力超出十倍…”。作者继续引用其他研究，表明较大烷基具有更为不利的影响，得出的结论是“大体积…导致了下降的结合效果”。还参见美国专利号8,183,376和8,461,171。尽管有这些期望，但是所得二聚体变成具有完全意想不到的性质，不适合作为前体药的用途，但它适合用于与我们最初预计非常不同的适应症。叔丁啡部分，完全没有展示我们预期的空间位阻，保留了它们特有的阿片受体药理学。二聚体证明了在胃肠环境抗酶促代谢。它也是高度抗篡改的，例如通过游离碱进行篡改。当口服给药时，它是基本上不吸收，因此不进入全身循环。这些偶然观察使我们设想新的适应症，即通过这些性能可获益的适应症，如通过外周对胃肠道镇痛。本专利技术的新型化合物解决了有效治疗IBS-D的长期需要，它解决了疼痛和腹泻，减少内脏(结肠)过敏，不具有用于此目的其它药剂的缺点，且可以安全长期开药。因此，本专利技术包括使用所述化合物用于IBS-D的治疗，特别是当存在内脏过敏和痛觉过敏时。所述化合物也可以作为辅剂应用，与其他药物如替度鲁肽用于治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(I)的叔丁啡二聚体化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.28 US 61/985,207;2015.01.09 US 62/101,768;1.一种具有式(I)的叔丁啡二聚体化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：2.如权利要求1所述的叔丁啡二聚体化合物，其特征在于，所述化合物是药学上可接受的盐的形式。3.一种药物组合物，其特征在于，它包括药学上可接受的载体或赋形剂以及权利要求1所述的叔丁啡二聚体化合物。4....

【专利技术属性】
技术研发人员：N·辛格，
申请(专利权)人：奥菲奥米德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US