二氢吲哚-2-酮或吡咯并-吡啶-2-酮衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式(I)的2‑氧代‑2，3‑二氢‑吲哚，其中Ar

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及以下通式的二氢吲哚-2-酮或吡咯并-吡啶-2-酮衍生物其中Ar1是苯基或含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的五或六元杂芳基，其中所述杂芳基中的N-杂原子可以被氧化成N+-(O-)；R1是低级烷基、卤素、氰基或环烷基；Ar2是含有一个、两个、三个或四个选自N、S或O的杂原子的五或六元杂芳基，其中所述杂芳基中的N-杂原子可以被氧化成N+-(O-)，或是苯并[b]噻吩基；R2是氢、低级烷基、卤素、氰基、羟基取代的低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基取代的低级烷基、烷氧基取代的低级烷基、酰胺取代的低级烷基，或是环烷基；X是CH或N；n是1或2；m是1或2；并涉及其药用盐，外消旋混合物，或涉及其相应对映异构体和/或其旋光异构体和/或立体异构体。WO9106545描述了用于防止红细胞和血小板两者的团集的接近的结构，其对于Ar1包含苯基取代的咪唑部分而在Ar2的位置没有杂芳基。EP2108641和WO2008046083公开了非常宽范围的相似化合物，其是分别用于治疗炎症疾病和良性前列腺增生的p38氮激活蛋白激酶的抑制剂。现在已发现，式I化合物可以用于治疗CNS疾病。所描述的化合物已显示反转L-687，414((3R，4R)-3-氨基-1-羟基-4-甲基-吡咯烷-2-酮，一种NMDA甘氨酸位点拮抗剂)诱导的过度移动(hyperlocomotion)，一种用于精神分裂症的行为药代动学小鼠模型，由D.Alberati等描述于Pharmacology，BiochemistryandBehavior，97(2010)，185-191。作者描述了由L-687，414诱导的过度移动被一系列已知的抗精神病药物抑制。式I化合物在此模型中展现显著活性。这些发现预示本专利技术化合物的抗精神病活性，使得它们可用于治疗精神分裂症(schizophrenia)的阳性症状(精神病)和阴性症状、精神药物滥用(substanceabuse)、酒精和药物成瘾(alcoholanddrugaddiction)、强迫症(obsessive-compulsivedisorders)、认知损害(cognitiveimpairment)、双相性精神障碍(bipolardisorders)、心境障碍(mooddisorders)、重性抑郁症(majordepression)、难治性抑郁症(resistantdepression)、焦虑症(anxietydisorders)、阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease)、自闭症(autism)、帕金森病(Parkinson’sdisease)、慢性疼痛(chronicpain)、边缘型人格障碍(borderlinepersonalitydisorder)、睡眠障碍(sleepdisturbances)、慢性疲劳综合征(chronicfatiguesyndrome)、僵硬(stiffness)、关节炎中的抗炎作用和平衡问题。除了上述的反转L-687，414诱导的过度移动实验之外，本专利技术的一些化合物已在中测试，该是一种自动化系统，其中化合物治疗小鼠响应于多种挑战的行为通过数字视频捕获并且用计算机算法分析(Roberds等，FrontiersinNeuroscience，2011，Vol.5，Art.103，1-4；VadimAlexandrov，DaniBrunner，TaleenHanania，EmerLeahyEur.J.Pharmacol.2015，750，82-99)。以这种方式，试验化合物的神经-药理作用可以通过与大类的化合物如抗精神病药、抗焦虑药和抗抑郁药的类似性预测。实施例9、25、48和53显示与非典型抗精神病药的类似性。结果显示在表2中。除了以上提及的实验以外，已经证明，某些式I化合物还是ENT1抑制剂(平衡型核苷转运蛋白1)。ENT1抑制剂的治疗潜力被直接或间接(经由腺苷和/或腺苷受体调节的作用)在文献中描述为用于治疗以下疾病：自体免疫病(US2006/253263)、癌症(WO9857643)、病毒感染和真菌感染(WO2004060902)、神经变性疾病、帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病(Huntington’sdisease)、肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、精神疾病、精神药物滥用、ADHD、抑郁症、癫痫症、焦虑症、神经分裂症(WO0168105、EP1252910、EP1612210、WO2009018275)、自闭症谱系障碍(SusanA.Masinoa，MasahitoKawamuraJr.，JessicaL.Cotea，RebeccaB.Williams，DavidN.Ruskina，Neuropharmacology，2013，68，116-121、疼痛(WO2009062990、WO2009064497)、炎症、哮喘(US2007213296、Inflammationresearch，2011，60，75-76)、心血管疾病(TrendsinPharmacologicalscience，2006，27，416-425)、睡眠障碍(Psychopharmacology，1987，91，434-439)和眼科和炎性视网膜疾病(WorldJournalofDiabetes，vol.1，12-18)。精神分裂症是一种复杂的精神疾病，典型地出现在青春期晚期或成年期早期，世界范围患病率为约1％的成年人口，其具有巨大的社会和经济冲击。欧洲精神病学家协会(theAssociationofEuropeanPsychiatrists)(ICD)和美国精神病协会(theAmericanPsychiatricAssociation)(DSM)对于精神分裂症的诊断的标准要求存在两种以上的特征症状：妄想(delusions)，幻觉(hallucinations)，言语紊乱(disorganizedspeech)，严重紊乱或紧张性行为(grosslydisorganizedorcatatonicbehavior)(阳性症状)，或阴性症状(失语症(alogia)，情感冷淡(affectiveflattening)，缺乏动力(lackofmotivation)，兴趣缺失(anhedonia))。总的来说，患有精神分裂症的人具有这样的功能缺损，其可能在童年开始，在整个成年生活中持续并且使得大多数患者不能维持正常工作或者其他方面具有正常社会功能。相比于一般群体，他们还具有缩短的寿命，并且遭受宽范围的各种各样其他神经精神综合征的升高的患病率，所述神经精神综合征包括精神药物滥用，强迫综合征和异常不随意运动。精神分裂症还与宽范围的以下疾病相关：认知损害，双相性精神障碍，重性抑郁症和焦虑症，其严重度限制患者的功能发挥，即使是在精神病症状被良好控制时。精神分裂症的主要治疗是抗精神病药施药。然而，抗精神病药，例如利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapine)不能显著地减轻所述阴性症状和认知功能障碍。抗精神病药物对于以下疾病的治疗已显示临床效力：纤维肌痛(Fibromyalgia)，其是一种以与不同躯体症状相关的慢性全身疼痛为特征的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式的化合物其中Ar1是苯基或含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的五或六元杂芳基，其中所述杂芳基中的N‑杂原子可以被氧化成N+‑(O‑)；R1是低级烷基、卤素、氰基或环烷基；Ar2是含有一个、两个、三个或四个选自N、S或O的杂原子的五或六元杂芳基，其中所述杂芳基中的N‑杂原子可以被氧化成N+‑(O‑)，或是苯并[b]噻吩基；R2是氢、低级烷基、卤素、氰基、羟基取代的低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基取代的低级烷基、烷氧基取代的低级烷基、酰胺取代的低级烷基，或是环烷基；X是CH或N；n是1或2；m是1或2；及其药用盐，外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其旋光异构体和/或立体异构体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.26 EP 14174559.61.一种下式的化合物其中Ar1是苯基或含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的五或六元杂芳基，其中所述杂芳基中的N-杂原子可以被氧化成N+-(O-)；R1是低级烷基、卤素、氰基或环烷基；Ar2是含有一个、两个、三个或四个选自N、S或O的杂原子的五或六元杂芳基，其中所述杂芳基中的N-杂原子可以被氧化成N+-(O-)，或是苯并[b]噻吩基；R2是氢、低级烷基、卤素、氰基、羟基取代的低级烷基、卤素取代的低级烷基、氨基取代的低级烷基、烷氧基取代的低级烷基、酰胺取代的低级烷基，或是环烷基；X是CH或N；n是1或2；m是1或2；及其药用盐，外消旋混合物，或其相应对映异构体和/或其旋光异构体和/或立体异构体。2.根据权利要求1所述的式I化合物，其中X是CH。3.根据权利要求2所述的式I化合物，其中Ar1和Ar2都是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的六元杂芳基。4.根据权利要求3所述的式I化合物，其中所述化合物是：3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1，6-双(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(6-甲基吡啶-3-基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1，6-双(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡啶甲腈1-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(6-环丙基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡啶-2-基)二氢吲哚-2-酮1-(2-氟吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(3-氟吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(3-氯吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(4-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基吡啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(4-甲基嘧啶-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(4，5-二甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(5，6-二甲基吡啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(5，6-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(4-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1，6-双(5-甲基嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1，6-双(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-酮1-(5-环丙基吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)吡嗪-2-甲腈1-(6-环丙基吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(4，5-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(4，5-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(4，6-二甲基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮5-(3，3-二甲基-1-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-氧代二氢吲哚-6-基)-2-甲基嘧啶1-氧化物1-(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-6-甲基哒嗪1-氧化物3-(3，3-二甲基-6-(2-甲基-1-氧化嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)-6-甲基哒嗪1-氧化物1-(2-(氟甲基)嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮6-(4-氟苯基)-3，3-二甲基-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2(3H)-酮1-(5-氯嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(2-氯嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(2，6-二氯吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(2-环丙基嘧啶-5-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(5-氯吡嗪-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)吲哚-2-酮1-(6-氯哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(哒嗪-4-基)二氢吲哚-2-酮1-(6-氯-2-甲基嘧啶-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基哒嗪-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(6-氯哒嗪-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(3-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(4-氯嘧啶-2-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(5-环丙基哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(6-环丙基哒嗪-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-2-吡啶基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(5-甲基吡嗪-2-基)-1-(6-甲基哒嗪-3-基)二氢吲哚-2-酮1-(5-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮5-(3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代二氢吲哚-1-基)烟酰腈3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮6-(5-氟-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基-4-吡啶基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(6-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)-6-(5-甲基-3-吡啶基)二氢吲哚-2-酮6-(5-氟-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮6-(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)-3，3-二甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮1-(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-4-基)二氢吲哚-2-酮5-[3，3-二甲基-1-(6-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代-二氢吲哚-6-基]嘧啶-2-甲腈，或1-(5-乙基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮。5.根据权利要求2所述的式I化合物，其中Ar1是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的六元杂芳基，并且Ar2是含有一个、两个或三个选自N、S或O的杂原子的五元杂芳基。6.根据权利要求5所述的式I化合物，其中所述化合物是：3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基吡啶-4-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-6-(6-甲基吡啶-3-基)二氢吲哚-2-酮6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)二氢吲哚-2-酮6-(4-氟吡啶-3-基)-3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(5-甲基噻吩-2-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-(1H-吡唑-3-基)二氢吲哚-2-酮1-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(5-乙基吡啶-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮1-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3，3-二甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-二甲基-1-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-6-(2-甲基嘧啶-5-基)二氢吲哚-2-酮3，3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：汉斯·希尔珀特，萨宾·克尔茨维斯基，罗兰德·胡姆，西奥多·施托尔，托尔斯滕·穆泽，让马克·普朗谢，德尔菲娜·高福赫托，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH