一类对糖尿病具有潜在治疗活性的化合物制造技术

本发明专利技术是关于一类对糖尿病具有潜在治疗活性的化合物，其通式为：其中X可为：氢、烃基、卤素、羟基、烃氧基、酰氧基、醛基、酰基、硝基、氨基、烃氨基、羧基、酰卤基、酰氧酰基、酯基、酰胺基、氰基、胍基、脒基、叠氮基、无机酸酯基等基团(其中n大于或等于0)。Y可是：杂原子、1、2‑亚乙烯基、亚甲基或无原子等。Z：可取代在金刚烷环的2、3、4位上，Z可以为氢、烃基、卤素、羟基、烃氧基、酰氧基、醛基、酰基、硝基、氨基、烃氨基、羧基、酰卤基、酰氧酰基、酯基、酰胺基、氰基等常见有机基团。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及单独或组合用于治疗和/或预防糖尿病及相关性疾病。更具体涉及一系列下式所示化合物及其制备方法和药物学上可接受的盐或药物学上可接受的溶剂化物等。
技术介绍
糖尿病(DiabetesMellitus)是一种由多种病因引起的以失控的慢性高血糖为主要特征，并伴随多种并发症的代谢性疾病，主要是由于胰岛素分泌不足和(或)作用功能缺陷所引起。糖尿病严重威胁着人类的生命健康，目前尚无根治糖尿病的方法，所以糖尿病患者只能选择通过持续药物治疗以稳定体内的血糖水平，这就给患者的家庭以及社会带来了沉重的经济负担。糖尿病主要可分为I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病以及其他类型的糖尿病，其中II型糖尿病患者占了90％以上。目前治疗II型糖尿病除了注射胰岛素外，主要靠口服药物治疗。传统的口服降糖药物有：(1)胰岛素增敏剂，如吡格列酮；(2)磺酰脲类，如格列美脲；(3)双胍类，如二甲双胍；(4)a-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖；(5)餐时血糖调节剂，如瑞格列奈。由于传统降糖药物副作用较多，其中低血糖反应和体重增加这两方面尤为明显，因此限制了患者长期用药。人们通过大量试验研发出了疗效更好，副作用更少的新型降糖药物-肠促胰岛素增效剂，包含胰高血糖素样肽-1(Glucagon-1ikepeptide1，GLP-1)类似物以及二肽基肽酶-4(DipeptidylpeptidaseIV，DPP-4)抑制剂。目前肠促胰岛素增效剂已成为全球II型糖尿病治疗药物研发的热点之一。本专利技术基于上述口服抗糖尿病药物基础上，为了进一步提高疗效，降低副作用，寻找更好的药物，提出以下的专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的是下式所示的化合物及其制备方法与在糖尿病及其相关性疾病方面的治疗应用。在上式结构中，其中X可为：氢、烃基、卤素、羟基、烃氧基、酰氧基、醛基、酰基、硝基、氨基、烃氨基、羧基、酰卤基、酰氧酰基、酯基、酰胺基、氰基、胍基、脒基、叠氮基、无机酸酯基等基团(其中n大于或等于0)。Y可是：杂原子、1、2-亚乙烯基、亚甲基或无原子等。Z：可取代在金刚烷环的2、3、4位上，Z可以为氢、烃基、卤素、羟基、烃氧基、酰氧基、醛基、酰基、硝基、氨基、烃氨基、羧基、酰卤基、酰氧酰基、酯基、酰胺基、氰基等常见有机基团。进一步，X具体可以是卤素、羟基、烃氧基、酰氧基、酰基、氨基、烃氨基、羧基、酯基、酰胺基、氰基、叠氮基、无机酸酯基等基团。Y具体可以是杂原子、亚甲基等。Z可取代在金刚烷环的3位上，Z具体可以是卤素、羟基、烃氧基、酰氧基、酰基、硝基、氨基、烃氨基、羧基、酯基、酰胺基、氰基等。再进一步，X更具体是卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、叠氮基、无机酸酯基等基团。Y具体可以是杂原子等。Z可取代在金刚烷环的3位上，Z具体可以是卤素、羟基、硝基、氨基、羧基、氰基等。更进一步，X更具体是卤素、叠氮基等基团。Y具体可以是氧、氮原子等。Z可取代在金刚烷环的3位上，Z具体可以是羟基、硝基、羧基等。一个具体的化合物实例CMD-05-151013可描述为，但并不是局限于该实例，其中Z取代在金刚烷环的3位上，Z是OH，X是氯(其中n等于3)，Y是亚甲基。关于该类化合物的制备方法，以金刚烷胺为起始原料，与(S)-1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷反应，制备得到氨基单取代的金刚烷胺，然后对金刚烷环取代并继续与相应酰氯或活化酯反应，制备得到目标化合物。以及本专业技术人员所具有的专业知识能够完成的其它相应的可替代的制备方法。这里提出一个制备方法实例，但并不是局限于该实例。以盐酸金刚烷胺为起始原料，用混酸及氢氧化钾为试剂，对金刚烷胺环的3位进行羟基化，得到金刚烷氨醇；金刚烷氨醇再与(S)-1-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷反应，制备得到氨基单取代的金刚烷氨醇，然后继续与5-氯戊酰氯反应，制备得到目标化合物CMD-05-151013。以及其它相应可替代的制备方法。本专利技术研究发现上述化合物可以用于高脂饮食联合STZ腹腔注射诱导的SD大鼠2型糖尿病的治疗。作用机制可能涉及多个靶点，包括①抑制DPPIV酶活性，减少DPPIV酶对GLP-1的分解，增加血浆GLP-1的浓度；②直接促进GLP-1的释放，增加血浆GLP-1的浓度；③通过增加GLP-1浓度，改善胰岛细胞形态和功能，促进胰岛素的释放，从而发挥降低血糖的作用。本专利技术研究显示上述化合物在体外试验：可显著抑制STZ诱导的体外培养大鼠胰岛细胞株INS-1的凋亡，促进INS-1细胞的增殖，同时该化合物能够有效促进人肠道内分泌细胞株NCI-H716中GLP-1的释放。本专利技术研究显示上述化合物体内试验包括：①通过大鼠口服糖耐量试验可知，该化合物能有效降低大鼠口服葡萄糖后的曲线下面积，口服4.5mg/kg该化合物AUC降低幅度为51.35％，相同摩尔浓度对应的维格列汀剂量为3mg/kg，AUC降低幅度为47.59％，得出该化合物略优于维格列汀(见图1)。②通过检测大鼠空腹血浆，糖负荷血浆和随机血浆中的DPPIV活性可知，该化合物能有效抑制血浆中DPPIV酶活性，口服4.5mg/kg后空腹血浆，糖负荷血浆，随机血浆中的抑制率分别为50％，70％，55％，相应的3mg/kg的维格列汀的抑制率分别为65％，75％，60％，两者相比不具有统计学差异(见图2)。③通过检测大鼠空腹血浆，糖负荷血浆和随机血浆中的GLP-1浓度和胰岛素浓度可知，该化合物能提高血浆中GLP-1的含量和胰岛素的浓度，并具有统计学意义(见图3)。④通过检测大鼠随机血浆中的糖化血红蛋白含量可知，该化合物能降低大鼠血浆中的糖化血红蛋白含量，能降低1.5％-2％，维格列汀能降低1％-2％(见图4)。⑤通过检测大鼠血浆中总胆固醇，甘油三脂，低密度脂蛋白含量可知，该化合物能有效降低大鼠血浆中的甘油三酯，低密度脂蛋白含量，且具有统计学差异(见图5)。⑥通过HE染色，免疫荧光染色，Tunnel染色观察，该化合物能明显改善T2DM模型鼠的胰岛破坏，修复胰岛细胞，降低胰高血糖素的表达，减少模型组胰岛细胞的凋亡。而且，毒性试验显示293细胞株的活力抑制率为10％时，CMD-05的浓度大于1*10-4M，维格列汀的浓度大于1*10-4M；HT22细胞株的活力抑制率为10％时，CMD-05的浓度大于等于3*10-5M，维格列汀的浓度大于1*10-5M；LO-2细胞株的活力抑制率为10％时，CMD-05的浓度大于等于1*10-4M，维格列汀的浓度大于1*10-5M。以上结果提示该化合物具有较小的细胞毒性，且相比于维格列汀，细胞毒性小于维格列汀。在给予昆明小鼠单剂量口服2g/kg该化合物后，15天内小鼠无任何不良反应，无死亡现象。上述结果说明我们发现的该类化合物有显著的抗糖尿病作用，且毒性低。本专利技术的目的，在于提供一种药物及其组合物其特征在于，含有有效量的上述化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂等制成的各种剂型及其与其它相关药物的组合物。附图说明图1是各组大鼠在第1天，第19天和第29天OGTT曲线下的面积图图2是各组大鼠空腹，糖负荷和随机血浆中DPPIV的抑制率图图3是各组大鼠空腹，糖负荷和随机血浆中GLP-1的含量(A)和胰岛素的水平(B)图图4是各组大鼠空腹，糖负荷和随机血本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类如下式所示的化合物及其制备与其对糖尿病及相关性疾病方面的治疗用途；其中X可为：氢、烃基、卤素、羟基、烃氧基、酰氧基、醛基、酰基、硝基、氨基、烃氨基、羧基、酰卤基、酰氧酰基、酯基、酰胺基、氰基、胍基、脒基、叠氮基、无机酸酯基等基团(其中n大于或等于0)；Y可是：杂原子、1、2‑亚乙烯基、亚甲基或无原子等；Z：可取代在金刚烷环的2、3、4位上，Z可以为氢、烃基、卤素、羟基、烃氧基、酰氧基、醛基、酰基、硝基、氨基、烃氨基、羧基、酰卤基、酰氧酰基、酯基、酰胺基、氰基等常见有机基团。

【技术特征摘要】
1.一类如下式所示的化合物及其制备与其对糖尿病及相关性疾病方面的治疗用途；其中X可为：氢、烃基、卤素、羟基、烃氧基、酰氧基、醛基、酰基、硝基、氨基、烃氨基、羧基、酰卤基、酰氧酰基、酯基、酰胺基、氰基、胍基、脒基、叠氮基、无机酸酯基等基团(其中n大于或等于0)；Y可是：杂原子、1、2-亚乙烯基、亚甲基或无原子等；Z：可取代在金刚烷环的2、3、4位上，Z可以为氢、烃基、卤素、羟基、烃氧基、酰氧基、醛基、酰基、硝基、氨基、烃氨基、羧基、酰卤基、酰氧酰基、酯基、酰胺基、氰基等常见有机基团。2.根据权利要求1所述X具体可以是卤素、羟基、烃氧基、酰氧基、酰基、氨基、烃氨基、羧基、酯基、酰胺基、氰基、叠氮基、无机酸酯基等基团；Y具体可以是杂原子、亚甲基等；Z可取代在金刚烷环的3位上，Z具体可以是卤素、羟基、烃氧基、酰氧基、酰基、硝基、氨基、烃氨基、羧基、酯基、酰胺基、氰基等。3.根据权利要求1或2所述进一步，X更具体是卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、叠氮基、无机酸酯基等基团；Y具体可以是杂原子等；Z可取代在金刚烷环的3位上，Z具体可以是卤素、羟基、硝基、氨基、羧基、氰基等。4.根据权利要求1、2或3所述进一步，X更具体是卤素、叠氮基等基团；Y具体可以是氧、氮原子等；Z可取代在金刚烷环的3位上，Z具...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡湘南，杨俊卿，刘科江，马洁，张明，蒋雪，王灰飞，张豪，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50