本发明专利技术公开了一种头孢哌酮钠化合物和一种舒巴坦钠化合物，所述两种化合物均为强场耦合结晶技术制备而成，具体为在化合物结晶过程中加入超声外场强化结晶，制备高纯度的化合物。“高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目”获得2015年国家科学技术进步二等奖，强场耦合结晶技术属于高端医药产品精制结晶技术中的一项。两种化合物具有纯度高、稳定性好的特点。同时，本发明专利技术还公开了一种头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物，所述的头孢哌酮钠舒巴坦钠药物组合物包括以下重量份的组分：0.25‑2份头孢哌酮钠(以C25H27N9O8S2计)和0.25‑2份舒巴坦钠(以C8H11NO5S计)。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，具体涉及一种采用强场耦合结晶技术制备的头孢哌酮钠化合物和舒巴坦钠化合物及其组合制剂。
技术介绍
本专利技术人之一天津大学和西安利君制药有限责任公司等单位的高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目，获得2015年国家科学技术进步二等奖。强场耦合结晶技术属于高端医药产品精制结晶技术中的一项，其旨在突破国内外对相关医药产品晶型及其结晶技术专利封锁，实现了高端医药产品研发与结晶技术水平跃升，达到了国际领先水平，推动了我国制药产业科技进步。头孢哌酮钠是日本富山化学工业公司研制开发的第三代头孢菌素,1981年上市。它对包括绿脓杆菌在内的革兰阴性菌有很强的抗菌活性,对革兰阳性菌、拟杆菌属也有抗菌活性；对β-内酰胺酶耐受性强,诱导产生β-内酰胺酶的能力极低,不易诱导细菌产生耐药性,它对呼吸道、胆道、妇产科、外科等各种感染症状均具有良好的治疗效果和安全性。舒巴坦是1978年由美国Pfizer研究室研制，并证明具有抑酶作用的青霉烷砜。自1992年以来，德国和法国等国家相继批准了舒巴坦单方制剂，商品名分别为Betamaze和Combactam，并可在临床上灵活地与合适的β-内酰胺类抗生素联合用于治疗严重耐药菌感染。头孢哌酮钠为β-内酰胺类抗生素，易被致病菌产生的β-内酰胺酶分解，临床应用后易出现耐药性。舒巴坦钠为β-内酰胺酶抑制剂，两者合用有很强的协同抗菌作用。两者组成的复方制剂具有很高的社会效益及经济效益。目前市场上的头孢哌酮钠和舒巴坦钠原料药均存在纯度较差，稳定性差的问题，影响了其制剂质量。出现以上问题的原因可能是结晶中夹杂部分杂质、晶型中残留溶媒等原因。解决这个问题必须研发新型结晶生产技术，以优化溶剂、温度、反应时间、添加剂等过程工艺参数，使结晶在适合的条件下进行，从而保证产品的质量。本专利技术主要针对以上问题，对晶体形成过程中溶剂、温度、外力、添加剂等因素充分考察的基础上，采用强场耦合结晶技术得到了纯度高、稳定性好的头孢哌酮钠和舒巴坦钠，具体为在化合物结晶过程中加入超声外场强化结晶，制备高纯度的化合物。在实际工业应用中超声场能耗较低，对于温度的影响较小，超声场的空化效应可以有效地加快传质分离的过程，而且不会引入其他杂质，对于分离的物质没有明显的影响。本专利技术较以往的结晶过程步骤更简单，适于工业化规模生产。利用本专利技术中所述两种化合物制成的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，较以往制剂具有更好的稳定性。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种头孢哌酮钠化合物，该化合物采用强场耦合结晶技术制备而来，具有纯度高、稳定性好的特点。本专利技术所述的头孢哌酮钠化合物制备包括下列步骤：(1)将头孢哌酮酸溶于水和有机溶剂的混合溶剂中，在一定的温度下将原料溶解；(2)将成盐剂溶于水中，控制反应温度，将成盐剂缓慢加入原料液中，搅拌反应，至合适pH值；(3)过滤，将滤液倒入结晶器中，降低温度，缓慢加入溶析剂，在结晶器内部或者外面布设超声场，进行结晶过程的超声场强化，过滤，溶析剂洗涤滤饼，减压干燥，得头孢哌酮钠优选地，上述制备方法中，步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、三氯甲烷、乙醚中的任一种，所述的水和有机溶剂的体积比为1：(1-1.5)，所述的原料溶解温度为30-40℃。优选地，上述制备方法中，步骤(2)中所述的成盐剂乳酸钠、醋酸钠、异辛酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠中的任一种，所述的反应温度控制为30-40℃，所述的成盐剂后是pH值为6.0-6.7。优选地，上述制备方法中，步骤(3)中所述的溶析剂为丙酮、乙酸乙酯中的任一种，所述的搅拌速度为250rpm，所述的降低温度至15-20℃，所述的超声场的频率为20-100kHz、功率为5-15W/溶液，所述的超声场设置在结晶反应器外面或结晶反应器内部。本专利技术所述的头孢哌酮钠的粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为9.22±0.2°，11.48±0.2°，12.93±0.2°，18.62±0.2°，19.38±0.2°，24.53±0.2°，28.40±0.2°处有特征衍射峰，如附图1所示。本专利技术所述的头孢哌酮钠化合物，其傅里叶变换红外光谱在波数为1752.32±2cm-1，1727.61±2cm-1，1679.33±2cm-1，1611.26±2cm-1，1543.73±2cm-1，1390.06±2cm-1，1348.77±2cm-1，1247.64±2cm-1，1052.29±2cm-1处有特征吸收峰，如附图2所示。本专利技术所述的头孢哌酮钠化合物，其DTA分析结果显示，在135.2±1℃有熔融分解吸热峰，在245.7±1℃有分解吸热峰，如附图3所示。本专利技术的第二目的在于提供一种舒巴坦钠化合物，该化合物采用强场耦合结晶技术制备而来，具有纯度高、稳定性好的特点。本专利技术所述的舒巴坦钠化合物采用以下方法制备而成：(1)将6,6-二溴青霉烷砜溶于水和有机溶剂的混合溶剂中，在一定的温度下将原料溶解；(2)将成盐剂溶于水中，控制反应温度，将成盐剂缓慢加入原料液中，搅拌反应，至合适pH值；(3)炭吸附，过滤，将滤液倒入结晶器中，降低温度，缓慢加入溶析剂，在结晶器内部或者外面布设超声场，进行结晶过程的超声场强化，过滤，溶析剂洗涤滤饼，减压干燥，得舒巴坦钠。优选地，上述制备方法中，步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、三氯甲烷、乙醚中的任一种，所述的水和有机溶剂的体积比为1：(1.5-2)，所述的原料溶解温度为25-35℃。优选地，上述制备方法中，步骤(2)中所述的成盐剂乳酸钠、醋酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠中的任一种，所述的反应温度控制为25-35℃，所述的加入成盐剂后是pH值为4.5-5.5。优选地，上述制备方法中，步骤(3)中所述的溶析剂为丙酮、乙酸乙酯中的任一种，所述的炭吸附的温度为20-30℃，所述的降低温度至5-10℃，所述的超声场的频率为20-100kHz、功率为5-15W/L溶液，所述的超声场设置在结晶反应器外面或结晶反应器内部。本专利技术所述的舒巴坦钠化合物，其粉末X-射线衍射图谱在衍射角2θ为11.50±0.2°，12.55±0.2°，12.96±0.2°，15.31±0.2°，18.66±0.2°，24.58±0.2°处有特征衍射峰，如附图4所示。X-射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。本专利技术所述的舒巴坦钠化合物，其傅里叶变换红外光谱在波数为1599.06±2cm-1，1453.71±2cm-1，1256.69±2cm-1，1223.41±2cm-1，1159.66±2cm-1，1150.71±2cm-1，1146.31±2cm-1，561.24±2cm-1，549.36±2cm-1处有特征吸收峰，如附图5所示。傅里叶变换红外光谱测试条件：Nicolet，Nexus470，溴化钾压片。本专利技术所述的舒巴坦钠化合物，其DTA分析结果显示，在190.3±1℃有熔融吸热峰，在260.4.1±1℃有分解吸热峰。如附图6所示。DSC数据由差示扫描量热仪(DSC1/500，瑞士Mett本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种采用强场耦合结晶技术制备的头孢哌酮钠化合物，结构式如下：其特征在于，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在9.22±0.2°，11.48±0.2°，12.93±0.2°，18.62±0.2°，19.38±0.2°，24.53±0.2°，28.40±0.2°处显示特征衍射峰，其傅里叶变换红外光谱在波数为1752.32±2cm‑1，1727.61±2cm‑1，1679.33±2cm‑1，1611.26±2cm‑1，1543.73±2cm‑1，1390.06±2cm‑1，1348.77±2cm‑1，1247.64±2cm‑1，1052.29±2cm‑1，处有特征吸收峰；其DTA在135.2±1℃有熔融吸热峰，在245.7±1℃有分解吸热峰。
【技术特征摘要】
1.一种采用强场耦合结晶技术制备的头孢哌酮钠化合物，结构式如下：其特征在于，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在9.22±0.2°，11.48±0.2°，12.93±0.2°，18.62±0.2°，19.38±0.2°，24.53±0.2°，28.40±0.2°处显示特征衍射峰，其傅里叶变换红外光谱在波数为1752.32±2cm-1，1727.61±2cm-1，1679.33±2cm-1，1611.26±2cm-1，1543.73±2cm-1，1390.06±2cm-1，1348.77±2cm-1，1247.64±2cm-1，1052.29±2cm-1，处有特征吸收峰；其DTA在135.2±1℃有熔融吸热峰，在245.7±1℃有分解吸热峰。2.如权利要求1所述的头孢哌酮钠化合物，其特征在于，制备步骤包括：(1)将头孢哌酮酸溶于水和有机溶剂的混合溶剂中，在一定的温度下将原料溶解；(2)将成盐剂溶于水中，控制反应温度，将成盐剂缓慢加入原料液中，搅拌反应，至合适pH值；(3)过滤，将滤液倒入结晶器中，降低温度，缓慢加入溶析剂，保持温度，在结晶器内部或者外面布设超声场，进行结晶过程的超声场强化，过滤，溶析剂洗涤滤饼，减压干燥，得头孢哌酮钠。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、三氯甲烷、乙醚中的任一种，所述的水和有机溶剂的体积比为1：(1-1.5)，所述的原料溶解温度为30-40℃。4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的成盐剂乳酸钠、醋酸钠、异辛酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠中的任一种，所述的反应温度控制为30-40℃，所述的加入成盐剂后是pH值为6.0-6.7。5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的溶析剂为丙酮、乙酸乙酯中的任一种，所述的超声场的频率为20-100kHz、功率为5-15W/L溶液，所述的超声场设置在结晶反应器外面或结晶反应器内部，所述的降低温度至15-20℃。6.一种采用强场耦合结晶技术制备的舒巴坦钠化合物，结构式如下：其特征在于，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在11.50±0.2°，12.55±0.2°，12....
【专利技术属性】
技术研发人员：王坤，
申请(专利权)人：陕西顿斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西;61
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