作为TOLL‑样受体7激动剂的化合物和组合物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)的化合物、免疫原性组合物和包含所述化合物的药物组合物，及使用所述化合物治疗与Toll‑样受体7活性相关的疾病或障碍的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2014年5月1日提交的美国临时专利编号61,987,314的优先权，将其以其全部引入本文作为参考。专利
本专利技术涉及作为toll-样受体7(TLR7)激动剂的化合物，包含此类化合物的组合物和使用此类化合物的方法。专利技术背景借助模式识别受体(PRR)的帮助，通过先天免疫系统实现特定种类的病原体的早期检测。被检测的病原体包括病毒、细菌、原生动物和真菌，并且每一个都组成性地表达一系列被称为病原相关的分子模式(PAMP)的种类特异性的突变抗性分子。这些分子标记物可以由蛋白质、碳水化合物、脂类、核酸或其组合组成，并且可以位于内部或外部。PAMP的实例包括细菌的碳水化合物(脂多糖或LPS、甘露糖)、核酸(细菌或病毒的DNA或RNA)、肽聚糖和脂磷壁酸(来自革兰氏阳性菌)、N-甲酰基甲硫氨酸、脂蛋白和真菌葡聚糖。模式识别受体已经发展成利用三种PAMP特性。第一，组成型表达允许宿主检测出在任何生命周期阶段的病原体。第二，PAMP是种类特异性的，这使宿主辨别出不同病原体从而确定其应答。第三，突变抗性使宿主识别任何特定株系的病原体。模式识别受体不仅仅涉及通过其PAMP识别病原体。一旦结合，模式识别受体趋向于聚集，募集其它胞外和胞内的蛋白质到复合体内，并且引发最终影响转录的信号级联。此外，模式识别受体涉及应答于病原体检测的补体激活、聚沉、吞噬、炎症和凋亡功能。模式识别受体(PRR)可以被分为胞吞PRR或信号PRR。信号PRR包括一大族的膜结合Toll-样受体(TLR)和胞质NOD-样受体，而胞吞PRR通过吞噬细胞促进对微生物的附着、吞食和破坏，但不传递胞内信号，在所有吞噬细胞上都发现了胞吞PRR，并且其介导凋亡细胞的清除。此外，胞吞PRR识别碳水化合物，并且包括巨噬细胞的甘露糖受体、在所有吞噬细胞上存在的葡聚糖受体和识别带电的配体的清道夫受体。专利技术概述本文提供了作为toll-样受体7(TLR7)的激动剂的化合物及其药物组合物。所述TLR7激动剂为免疫增强剂。本文还提供了包含所述TLR7激动剂的免疫原性组合物。在一个方面，所述化合物具有式(I)的结构，以及其可药用盐、单个异构体和异构体的混合物式(I)其中:R1是-NHR6或-NHCHR6R9；R3是H、-L2C(＝O)OR7、-C(＝O)OL6R12、-C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL2R12、-L4C(＝O)OL5OH、-L4R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、-L2C(＝O)OL6R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、-CF2C(＝O)R7、-CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL4C(＝O)OL2R12、-OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或-L2C(＝O)OL3R12；R4是H、-L2C(＝O)OR7、-C(＝O)OL6R12、-C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL2R12、-L4C(＝O)OL5OH、-L4R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、-L2C(＝O)OL6R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、-CF2C(＝O)R7、-CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL4C(＝O)OL2R12、-OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或-L2C(＝O)OL3R12；其中当R4是H时，R3是-L2C(＝O)OR7、-C(＝O)OL6R12、-C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL2R12、-L4C(＝O)OL5OH、-L4R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、-L2C(＝O)OL6R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、-CF2C(＝O)R7、-CF2C(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-N(R11)2、-CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL4C(＝O)OL2R12、-OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或-L2C(＝O)OL3R12；或当R3是H时，R4是-L2C(＝O)OR7、-C(＝O)OL6R12、-C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL2R12、-L4C(＝O)OL5OH、-L4R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、-L2C(＝O)OL6R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、-CF2C(＝O)R7、-CF2C(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-N(R11)2、-CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL4C(＝O)OL2R12、-OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或-L2C(＝O)OL3R12；L1是-(CH2)m-；L2是-(CH2)m-；L3是-(CH2)m-；L4是-(CH2)m-；L5是-(CH2)m-；L6是-(CH2)mO(CH2)m-；L9是-(CH2)m-；R6是-C4-C6烷基；R7是-C1-C3烷基；R9是L1OH；R11各自独立地选自H或-C1-C3烷基；R12是a)-N(R11)2；b)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的未被取代的5-6元的杂环烷基；c)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元的杂环烷基，其被＝O取代；d)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元的杂环烷基，其被C1-C3烷基或-C(＝O)OR7取代；或e)未被取代的苯基；且m各自独立地选自1、2、3和4。在一些式(I)的化合物的实施方案中，其中:R1是-NHR6或-NHCHR6R9；R3是H、-L2C(＝O)OR7、-C(＝O)OL6R12、-C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL2R12、-L4C(＝O)OL5OH、-L4R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、-L2C(＝O)OL6R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、-CF2C(＝O)R7、-CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL4C(＝O)OL2R12、-OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或-L2C(＝O)OL3R12；R4是H、-L2C(＝O)OR7、-C(＝O)OL6R12、-C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL2R12、-L4C(＝O)OL5OH、-L4R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、-L2C(＝O)OL6R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、-CF2C(＝O)R7、-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其可药用盐:其中:R1是‑NHR6或‑NHCHR6R9；R3是H、‑L2C(＝O)OR7、‑C(＝O)OL6R12、‑C(＝O)OL2R12、‑L2C(＝O)OL2R12、‑L4C(＝O)OL5OH、‑L4R12、‑L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、‑L2C(＝O)OL6R12、‑L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、‑L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、‑L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、‑CF2C(＝O)R7、‑CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、‑OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、‑OL4C(＝O)OL2R12、‑OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或‑L2C(＝O)OL3R12；R4是H、‑L2C(＝O)OR7、‑C(＝O)OL6R12、‑C(＝O)OL2R12、‑L2C(＝O)OL2R12、‑L4C(＝O)OL5OH、‑L4R12、‑L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、‑L2C(＝O)OL6R12、‑L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、‑L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、‑L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、‑CF2C(＝O)R7、‑CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、‑OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、‑OL4C(＝O)OL2R12、‑OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或‑L2C(＝O)OL3R12；其中当R4是H时，R3是‑L2C(＝O)OR7、‑C(＝O)OL6R12、‑C(＝O)OL2R12、‑L2C(＝O)OL2R12、‑L4C(＝O)OL5OH、‑L4R12、‑L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、‑L2C(＝O)OL6R12、‑L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、‑L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、‑L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、‑CF2C(＝O)R7、‑CF2C(＝O)OR7、‑C(＝O)OR7、‑N(R11)2、‑CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、‑OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、‑OL4C(＝O)OL2R12、‑OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或‑L2C(＝O)OL3R12；或当R3是H时，R4是‑L2C(＝O)OR7、‑C(＝O)OL6R12、‑C(＝O)OL2R12、‑L2C(＝O)OL2R12、‑L4C(＝O)OL5OH、‑L4R12、‑L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、‑L2C(＝O)OL6R12、‑L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、‑L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、‑L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、‑CF2C(＝O)R7、‑CF2C(＝O)OR7、‑C(＝O)OR7、‑N(R11)2、‑CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、‑OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、‑OL4C(＝O)OL2R12、‑OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或‑L2C(＝O)OL3R12；L1是‑(CH2)m‑；L2是‑(CH2)m‑；L3是‑(CH2)m‑；L4是‑(CH2)m‑；L5是‑(CH2)m‑；L6是‑(CH2)mO(CH2)m‑；L9是‑(CH2)m‑；R6是‑C4‑C6烷基；R7是‑C1‑C3烷基；R9是L1OH；R11各自独立地选自H或‑C1‑C3烷基；R12是f)‑N(R11)2；g)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的未被取代的5‑6元的杂环烷基；h)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5‑6元的杂环烷基，其被＝O取代；i)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5‑6元的杂环烷基，其被C1‑C3烷基或‑C(＝O)OR7取代；或j)未被取代的苯基；且m各自独立地选自1、2、3和4。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.01 US 61/987,3141.式(I)的化合物或其可药用盐:其中:R1是-NHR6或-NHCHR6R9；R3是H、-L2C(＝O)OR7、-C(＝O)OL6R12、-C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL2R12、-L4C(＝O)OL5OH、-L4R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、-L2C(＝O)OL6R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、-CF2C(＝O)R7、-CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL4C(＝O)OL2R12、-OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或-L2C(＝O)OL3R12；R4是H、-L2C(＝O)OR7、-C(＝O)OL6R12、-C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL2R12、-L4C(＝O)OL5OH、-L4R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、-L2C(＝O)OL6R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、-CF2C(＝O)R7、-CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL4C(＝O)OL2R12、-OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或-L2C(＝O)OL3R12；其中当R4是H时，R3是-L2C(＝O)OR7、-C(＝O)OL6R12、-C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL2R12、-L4C(＝O)OL5OH、-L4R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、-L2C(＝O)OL6R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、-CF2C(＝O)R7、-CF2C(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-N(R11)2、-CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL4C(＝O)OL2R12、-OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或-L2C(＝O)OL3R12；或当R3是H时，R4是-L2C(＝O)OR7、-C(＝O)OL6R12、-C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL2R12、-L4C(＝O)OL5OH、-L4R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、-L2C(＝O)OL6R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、-CF2C(＝O)R7、-CF2C(＝O)OR7、-C(＝O)OR7、-N(R11)2、-CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL4C(＝O)OL2R12、-OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或-L2C(＝O)OL3R12；L1是-(CH2)m-；L2是-(CH2)m-；L3是-(CH2)m-；L4是-(CH2)m-；L5是-(CH2)m-；L6是-(CH2)mO(CH2)m-；L9是-(CH2)m-；R6是-C4-C6烷基；R7是-C1-C3烷基；R9是L1OH；R11各自独立地选自H或-C1-C3烷基；R12是f)-N(R11)2；g)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的未被取代的5-6元的杂环烷基；h)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元的杂环烷基，其被＝O取代；i)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元的杂环烷基，其被C1-C3烷基或-C(＝O)OR7取代；或j)未被取代的苯基；且m各自独立地选自1、2、3和4。2.权利要求1的式(I)的化合物或其可药用盐:其中:R1是-NHR6或-NHCHR6R9；R3是H、-L2C(＝O)OR7、-C(＝O)OL6R12、-C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL2R12、-L4C(＝O)OL5OH、-L4R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、-L2C(＝O)OL6R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、-CF2C(＝O)R7、-CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL4C(＝O)OL2R12、-OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或-L2C(＝O)OL3R12；R4是H、-L2C(＝O)OR7、-C(＝O)OL6R12、-C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL2R12、-L4C(＝O)OL5OH、-L4R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、-L2C(＝O)OL6R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、-CF2C(＝O)R7、-CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL4C(＝O)OL2R12、-OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或-L2C(＝O)OL3R12；其中当R4是H时，R3是-L2C(＝O)OR7、-C(＝O)OL6R12、-C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL2R12、-L4C(＝O)OL5OH、-L4R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、-L2C(＝O)OL6R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、-CF2C(＝O)R7、-CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL4C(＝O)OL2R12、-OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或-L2C(＝O)OL3R12；或当R3是H时，R4是-L2C(＝O)OR7、-C(＝O)OL6R12、-C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL2R12、-L4C(＝O)OL5OH、-L4R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、-L2C(＝O)OL6R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-L4C(＝O)OL2C(＝O)R12、-CF2C(＝O)R7、-CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL4C(＝O)OL2R12、-OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或-L2C(＝O)OL3R12；L1是-(CH2)m-；L2是-(CH2)m-；L3是-(CH2)m-；L4是-(CH2)m-；L5是-(CH2)m-；L6是-(CH2)mO(CH2)m-；L9是-(CH2)m-；R6是-C4-C6烷基；R7是-C1-C3烷基；R9是L1OH；R11各自独立地选自H或-C1-C3烷基；R12是k)-N(R11)2；l)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的未被取代的5-6元的杂环烷基；m)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元的杂环烷基，其被＝O取代；n)具有1至2个独立地选自N和O的杂原子的5-6元的杂环烷基，其被C1-C3烷基或-C(＝O)OR7取代；或o)未被取代的苯基；且m各自独立地选自1、2、3和4。3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中式(I)的化合物是式(Ia)或式(Ib)的化合物:4.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中,R1是-NHR6或-NHCHR6R9；R3是H、-L2C(＝O)OR7、-C(＝O)OL6R12、-C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL2R12、-L4C(＝O)OL5OH、-L4R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)L2R12、-L2C(＝O)OL6R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-L4C(＝O)OL2C(＝O)R12或-L2C(＝O)OL3R12；R4是H、-CF2C(＝O)R7、-L4R12、-CH＝CHC(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL4C(＝O)OL2R12、-L2C(＝O)OR7、-L2C(＝O)OL4C(＝O)R12、-OL4C(＝O)OL2C(＝O)R12或-L2C(＝O)OL3R12；其中当R4是H时，R3是-L2C(＝O...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·库尔特茨，T·霍夫曼，Y·李，T·YH·吴，X·张，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH