制备合成多成分生物技术和化学过程样品的方法和系统技术方案

本发明专利技术描述了一种方法，该方法包括生成模拟动态过程、特定过程步骤或其变体的一组合成样品，所述动态过程、特定过程步骤或其变体将被用于开发多元监测校正和过程监督控制系统。还描述了为了增强校正模型的准确性和稳健性，引入随机峰值形成的、规划峰值形成的、随机混合并且正交设计实验的样品。该新方法通过如下操作起作用：使用由动态过程的可用数据和质量控制数据所表达的动态过程的现有知识，以及使用这些数据来构建混合物分布曲线，所述分布曲线能够用于构建模拟过程动态的合成样品。可以提供一种克服了现有技术的校正开发缺陷的新颖方法，该方法包括设计的模拟动态过程的合成多成分样品，以及使用正交设计实验或随机峰值形成或规划峰值形成或随机混合来增强校正模型性能。使用准确地接近真实样品的基质主要成分组成的这些多成分合成样品，我们已经证明了PAT监测工具在估计动态过程状态(过程监督)方面的新用途。使用制备成跨过过程的多元设计空间的合成样品的多参数分析得到多元过程轨迹，这个能力允许在过程开发和优化期间建立过程监督控制策略。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备能够模拟动态过程的粉末、液体和具有悬浮成分的液体的合成多成分样品的方法，所述动态过程尤其是多成分混合、结晶、蒸馏、化学反应和发酵，用于在开发所述过程的多元校正和多元监督系统中使用。具体地，本专利技术涉及开发多元校正和/或监督系统的方法，并且更具体地，涉及运行这种方法的计算机程序和系统。
技术介绍
监测、监督和控制工业过程通常是困难且耗时的，因为这些系统具有需要通过基准方法进行实验室化学和物理分析的复杂多成分基质。此外，这些测定与过程动态相比通常具有较低的采集频率，是高度耗时和消耗资源的离线技术，并且不允许过程监测和控制。近年来，光谱数据的使用允许在过程中(现场(in-situ))容易地实现(在线)质量控制(化学的和物理的)而无需在实验室测定(离线)。这些在线多参数技术的使用已经证明了能够几乎实时地测定过程轨迹和进行多参数分析(化学的和物理的)。相对于基准分析实验室方法，这是很大的优势，因为光谱传感器使得能够实现过程控制策略。光谱传感器进行多维测量，该测量通过使用多元数据分析(也称为化学计量)可以与特定化学或物理参数相关联，或者甚至与动态过程分布曲线相关联。这些关联是通过多元校正建立的，多元校正可以用于监测或者监督过程并且可以是高级过程控制的一部分。尽管光谱传感器相较于基准分析实验室方法带来了优点，但是它们需要开发能够在光谱数据与特定参数之间建立关联的稳健校正，稳健校正也称作多元校正(线性的或非线性的)。此外，光谱数据能够在没有任何特定参数的情况下用来建立多元动态过程分布曲线。可以通过使用联机的(in-line)过程光谱数据(X)以及从过程中收回并且然后通过离线分析方法(y)进行分析的过程中样品，或者使用通过正交设计实验制备的样品，来开发多元校正。不管多元校正使用何种方法，用于建立其的数据集都应当包含来自样品的数据，所述样品允许开发尽可能好地满足以下要求的校正：光谱选择性——该校正应当对于每个校正后变量都具有选择性，在过程的任何阶段都准确地预测所述校正后变量，并且甚至在其范围之外进行预测。可变性——校正数据应当包括尽可能多的可变性，从而确保大的条件范围内的模型有效性。也应当包括基质效应(matrixeffect)。基质效应可以被认为是样品内的所有成分(已知的和未知的)对样品光谱的综合影响，例如，考虑到用于校正的不同媒质溶液或者混合物中的不同溶剂。均一性——在期望的校正范围内校正样品应当具有尽可能平均的分布。这将通过避免极端样品(有时被模型视为离群样品)来增加校正质量。非相关性——参数之间存在相关性可能导致缺乏选择性。尽管对于光谱传感器而言，使用过程样品来开发多元校正通常是最常见的选择，但是其背后存在一些缺点。例如，来自这些过程的样品是已知的和有时未知的化合物的相当复杂的基质(多成分)。或者过程动态与采样频率不匹配，例如，没有过程变化时的大量样品和当过程呈现大的动态变化时的少量样品。或者需要大量样品以便具有显著的过程可变性(需要若干批次或操作模式)。或者需要大量离线分析性测量。或者在校正样品中呈现出一些参数之间的高相关性系数(例如，反应分布曲线成分(reactionprofilecomposition))。或者过程可能持续几天(例如发酵)。为了克服这些缺点或者这些缺点中的至少一些，并且尽可能好地满足良好校正的必要要求，已经提出从统计文献中直接引入的正交设计的实验来生产非过程得到的样品。这些设计确保了所有实验是独立的，满足上述要求，但是对于光谱传感器通常产生比较差的校正结果。此外，这些设计通常仅仅具有3-5级变化，对于这些传感器的校正这通常是不够的。而且，这些正交方法仅仅可用于已知的并且可测量的变化，当考虑到存在相当大量未知的不可测量变化的过程样品时，情况就并非如此了。在MarceloBlanco和AnnaPeguero的文章“AnalysisofpharmaceuticalsbyNIRspectroscopywithoutareferencemethod”(TrendsinAnalyticalChemistry、Volume29、Issue10、2010年11月、第1127-1136页)中，提到了构建用于量化药物片剂中的活性药物成分(API)和辅料的校正集。操作过程涉及使用适当的实验设计来制备一组或多组实验室样品并且在生产药物的过程中记录一系列NIR光谱。通过用于生产片剂的NIR光谱与以标称浓度包含API和辅料的实验室样品的NIR光谱之间的差异，计算过程光谱。M.R.Riley等的文章“Rapidcalibrationofnear-infraredspectroscopicmeasurementsofmammaliancellcultivations”(BiotechnologyProgress、vol.15、no.6、第1133-1141页)涉及一种产生NIR光谱校正的方法，其中少量实验收集的光谱用作产生大量仿真光谱的计算机程序的输入，每一个仿真光谱都包含特定于分析物且不依赖于分析物的信息。K.R.Beebe等的文章“AnIntroductiontoMultivariateCalibrationandAnalysis”(Anal.Chem.、1987、59(17)、第1007A–1017A页)提及了使用多元线性回归、主成分回归以及偏最小二乘的多元校正和分析的概况。R.N.Feudale等的文章“Transferofmultivariatecalibrationmodels：areview”(ChemometricsandIntelligentLaboratorySystems、Volume64、Issue2、2002年11月28日,第181–192页)提及了用于校正传递的不同方法及其有效性和适用性的关键评价的综述。P.K.Hopke的文章“Theevolutionofchemometrics”(AnalyticaChimicaActa、Volume500、Issues1–2、2003年12月19日、第365–377页)给出了化学计量学作为化学、尤其是分析化学的子领域的发展。G.M.Escandar等的文章“Second-andthird-ordermultivariatecalibration：data,algorithmsandapplications”基于所属领域中日渐增多的文献给出了如下方面的回顾：二阶和三阶多元校正，现代仪器产生的数据的多样性，以及能够处理高阶数据的算法的大量产生。因此，需要一种制备能够模拟动态过程的合成多成分样品的方法，所述过程用于开发比较准确且稳健的多元校正以及开发所述过程的多元监督系统。此外，需要一种方法来使这些校正和监督系统比较准确和稳健。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种制备至少一组合成多成分生物技术和/或化学过程样品的方法，以及提供一种合成样品布局产生和样品处理系统以用于制备模拟动态过程或特定过程步骤或者其变体的一组合成样品。本专利技术的另一个目的是提供一种计算机程序产品，其包括一个或多个计算机可读介质，所述计算机可读介质具有用于执行上述方法的步骤的计算机可执行指令。独立权利要求的特征实现了本专利技术的目的。从属权利要求涉及优选实施例。如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备用于开发用于稳健性增强的监测系统和/或多元监督系统的多元校正的至少一个合成多成分生物技术和/或化学过程样品的方法，其中制备了模拟动态过程或特定过程步骤或者其变体的至少一个合成样品，所述方法包括如下步骤：准备要被模拟并且要为其制备所述至少一个合成样品的所述动态过程或所述特定过程步骤或其变体的历史过程数据；创建所述历史过程数据的数据矩阵D；确定所述数据矩阵D的多个主要解；判定在预定方差内所述数据矩阵D的哪些主要解对于模拟所述动态过程或所述特定过程步骤或其变体是必要的；确定所述必要主要解的分析物成分以及所述必要主要解相对于所述数据矩阵D的相应相对量；以及通过根据所确定的分析物成分汇集所述必要主要解来生成至少一个样品。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.27 EP 13199699.31.一种制备用于开发用于稳健性增强的监测系统和/或多元监督系统的多元校正的至少一个合成多成分生物技术和/或化学过程样品的方法，其中制备了模拟动态过程或特定过程步骤或者其变体的至少一个合成样品，所述方法包括如下步骤：准备要被模拟并且要为其制备所述至少一个合成样品的所述动态过程或所述特定过程步骤或其变体的历史过程数据；创建所述历史过程数据的数据矩阵D；确定所述数据矩阵D的多个主要解；判定在预定方差内所述数据矩阵D的哪些主要解对于模拟所述动态过程或所述特定过程步骤或其变体是必要的；确定所述必要主要解的分析物成分以及所述必要主要解相对于所述数据矩阵D的相应相对量；以及通过根据所确定的分析物成分汇集所述必要主要解来生成至少一个样品。2.根据权利要求1所述的方法，还包括：生成包括所述必要主要解的所确定的分析物成分的矩阵S；生成包括所述必要主要解相对于所述数据矩阵D的相对量的矩阵C；判定矩阵积CxST是否在预定容差内对应于所述数据矩阵D。3.根据权利要求2所述的方法，其中如果所述矩阵积CxST并未在所述预定容差内对应于数据矩阵D，则重复以下步骤：判定在预定方差内所述数据矩阵D的哪些主要解对于模拟所述动态过程或所述特定过程步骤或其变体是必要的；确定所述必要主要解的分析物成分以及每个必要主要解的相对量；生成矩阵S；生成矩阵C；判定矩阵积CxST是否在所述预定容差内对应于所述数据矩阵D。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中基于逻辑限制和/或物理限制和/或化学限制，选择用于生成数据矩阵C的所述必要主要解的相对量和/或用于生成矩阵S的所述必要主要解的所确定的分析物成分。5.根据权利要求2-4中任一项所述的方法，还包括：确定用于至少两个时刻的包含在矩阵C中的所述必要主要解的相对量；使用所确定的用于所述至少两个时刻的所述必要主要解的相对量，在包含在所述矩阵C中的所述必要主要解的相对量与所述历史过程数据的相应时间变量之间执行回归；基于所述回归，估计用于所述至少两个时刻之间的至少另一个时刻的所述必要主要解的相对量；以及生成包括C和所估计的用于所述至少另一个时刻的必要主要解的增长了的依赖于时间的矩阵Caug。6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中，优选地，如果确定仅能够确定被配置成低于预定方差模拟所述动态过程或所述特定过程步骤或其变体的数据矩阵D的主要解，则将数据矩阵D分割成多个数据矩阵Di，并且其中在生成数据矩阵D之后的每个步骤中独立地处理每个矩阵Di。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述历史数据包括至少下述之一：通过分析确定的所述动态过程或所述特定过程步骤或其变体的成分值、物理信息、过程信息、在类似或不同的过程条件下与所述过程的另外的实验性和/或仿真轮次相对应的至少另一个过程变量的数据和/或其中所述历史数据是根据过程时间在矩阵D中组织的。8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中使用适当的化学计量学方法，尤其是下述化学计量学方法中的至少一种执行所述必要主要解的确定和/或所述必要主要解的分析物成分的确定和/或所述必要主要解相对于所述数据矩阵D的相对量的确定：因子分解法，尤其是主成分分析(PCA)、奇异值分解(SVD)或渐进因子分析，和/或平行因子分析(PARAFAC)，多元曲线分辨-交替...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·卡多苏曼内斯，S·布泽尔，P·费里萨多，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH