本发明专利技术公开了丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球及制备方法，制备方法为：(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成溶液1；(2)将疏水性药物与溶液1混合，得到溶液2；(3)将溶液2加入到搅拌下的聚乙烯醇水溶液中；(4)继续搅拌，离心，去上清，用去离子水洗；冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物载药微球；(5)将丝素蛋白水溶液与凹坑结构乳酸基聚合物载药微球混合均匀，离心，去除上清液，加入戊二醛水溶液，交联，离心，冷冻干燥。本发明专利技术的载药微球，粒径分布均一，制备方法简便。载药微球结构稳定，药物释放缓慢，其表面的丝素蛋白膜能改善其表面的亲水性能及材料结构强度，有效延缓释放速率，延长释放时间。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，具体涉及凹坑结构乳酸基聚合物微球、凹坑结构乳酸基聚合物载药微球及丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。
技术介绍
可降解类聚合物药物载体在全身及局部药物递送领域受到越来越广泛地关注，而通过物理吸附或自组装的方法对药物载体进行表面修饰，则可进一步赋予其独特的理化及生物学特性。如对白蛋白纳米粒子表面进行聚赖氨酸改性后可有效抑制酶的降解(Singh,H.D.；Wang,G.；Uludag,H.；Unsworth,L.D.ActaBiomater2010,6,4277)；在眼部给药中，通过丝素蛋白或壳聚糖表面改性后的脂质体，其释药稳定性及药物渗透性都得到了明显改善(1、Dong,Y.；Dong,P.；Huang,D.；Mei,L.；Xia,Y.；Wang,Z.；Pan,X.；Li,G.；Wu,C.EupJPharmBiopharm2015,91,82；2、Li,N.；Zhuang,C.Y.；Wang,M.；Sui,C.G.；Pan,W.S.DrugDeliv2012,19,28)。通过增加载药体系表面粗糙程度，更有利细胞的粘附；通过对聚合物类药物递送系统表面化学修饰及无机纳米粒子杂化，可有效延缓药物释放速率、赋予其靶向递送功能及杂化纳米粒子引入的光学或磁学特性。因此，基于聚合物的药物递送系统的表面修饰以及新型缓释制剂在生物医药领域十分必要。乳酸基聚合物因其良好的生物相容性及可降解性被广泛应用于药物控/缓释体系，其中以聚乳酸(PLA)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)为基质的生物材料已被广泛应用于临床。与静脉给药的纳米粒子相比，乳酸基聚合物微球常被应用于局部给药中。在牙周组织再生和牙槽骨的重建中，载辛伐他汀PLGA缓释微球在局部给药时，由于他汀类药物的促成骨能力，无论配合或未配合治疗性蛋白，均能够促进成骨细胞的分化及新骨的形成(1、Nishimura,K.TheJournaloftheStomatologicalSociety,Japan2008,75,49；2、Naito,Y.；Terukina,T.；Galli,S.；Kozai,Y.；Vandeweghe,S.；Tagami,T.；Ozeki,T.；Ichikawa,T.；Coelho,P.G.；Jimbo,R.IntJPharm2014,461,157)。然而，药物的突释行为、PLGA本身疏水特性及其酸性降解产物导致的无菌性炎症却极大的限制了药物缓释制剂的临床应用(Win,K.Y.；Feng,S.S.Biomaterials2005,26,2713)。通过增加PLGA材料表面的凹坑或突起，可增强其表面粗糙程度，从而更有利于细胞的粘附，或通过使用蛋白对其进行表面改性，从而丰富其理化特性，弥补材料本身缺陷。丝素蛋白由于其良好的生物相容性、可降解性及优异的力学性质被广泛的应用于药物载体及组织工程研究。在药物递送系统研究中，丝素蛋白微粒、微囊或药物载体表面修饰的丝素蛋白涂层，既可有效延缓药物释放速率，也可赋予其丝素蛋白的营养特性，促进细胞增殖(1、Wang,X.；Wenk,E.；Hu,X.；Castro,G.R.；Meinel,L.；Wang,X.；Li,C.；Merkle,H.；Kaplan,D.L.Biomaterials2007,28,4161；2、Wang,X.；Wenk,E.；Matsumoto,A.；Meinel,L.；Li,C.；Kaplan,D.L.JControlledRelease2007,117,360.)。在组织工程领域，通过丝素蛋白改性的PLGA支架，其对细胞的粘附及增殖均有明显的改善。而且，由于引入丝素蛋白，可中和PLGA酸性降解产物，从而使支架酸性环境所致炎症反应降低，更有利于组织再生(Ju,H.W.；Sheikh,F.A.；Moon,B.M.；Park,H.J.；Lee,O.J.；Kim,J.H.；Eun,J.J.；Khang,G.；Park,C.H.JBiomedMaterResA.2014,102,2713)。载万古霉素聚己内酯缓释微球通过丝素蛋白表面改性后，既减少了突释，也延长了药物释放时间(Zhou,J.；Fang,T.；Wen,J.；Shao,Z.；Dong,J.JMicroencapsul2011,28,99)。然而，无论是丝素蛋白体还是丝素蛋白修饰的材料表面，常使用高浓度的有机溶剂如甲醇、乙醇常作为丝素变性剂，使丝素蛋白从无规卷曲态转变为稳定的β折叠结构。对于万古霉素等亲水性药物而言，制备过程中的甲醇或乙醇不会使亲水性药物溶出，甚至起到保护作用，因此对载药系统影响较小。然而，对于他汀类药物等疏水性药物，如辛伐他汀等，易溶于乙醇等有机溶剂，使用高浓度甲醇或乙醇溶剂极易导致疏水性药物溶出，甚至载药微粒崩解，破坏缓释制剂。因此，以戊二醛直接交联方法对载疏水性药物的凹坑结构乳酸基聚合物微球进行丝素蛋白表面改性，并应用于局部药物缓释制剂还未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种凹坑结构乳酸基聚合物微球。本专利技术的第二个目的是提供一种凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。本专利技术的第三个目的是提供一种丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。本专利技术的技术方案概述如下：凹坑结构乳酸基聚合物微球，用下述方法制成：(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为5-20mg/mL的溶液1；(2)将溶液1加入到搅拌速度为400-1000rpm下的质量浓度为0.5-2％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液1与聚乙烯醇水溶液体积比为1：5-10；(3)继续搅拌2-4小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物微球。乳酸基聚合物优选重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸。凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，用下述方法制成：(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为5-20mg/mL的溶液1；(2)按0.5-4mg/mL的比例，将疏水性药物与溶液1混合，得到溶液2；(3)将溶液2加入到搅拌速度为400-1000rpm下的质量浓度为0.5-2％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液2与聚乙烯醇水溶液体积比为1：5-10；(4)继续搅拌2-4小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。乳酸基聚合物优选重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸。疏水性药物优选辛伐他汀、洛伐他汀、阿司匹林或紫杉醇等其他可溶于甲醇或乙醇的化学药物。丝素蛋白改性凹坑结构乳酸基聚合物载药微球的制备方法，包括如下步骤：(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为5-20mg/mL的溶液1；(2)按0.5-4mg/mL的比例，将疏水性药物与溶液1混合，得到溶液2；(3)将溶液2加入到搅拌速度为400-1000rpm下的质量浓度为0.5-2％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液2与聚乙烯醇水溶液体积比为1：5-10；(4)继续搅拌2-4小时，离心，去上清，用去离子水洗；冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物载药微球；(5)按质量比为1：1-10的比例，将0.5-2mg/mL丝素蛋白水溶液与凹坑结构乳酸基聚合物载药微球混合均匀，离心，去除上本文档来自技高网...
【技术保护点】
凹坑结构乳酸基聚合物微球，其特征是用下述方法制成：(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为5‑20mg/mL的溶液1；(2)将溶液1加入到搅拌速度为400‑1000rpm下的质量浓度为0.5‑2％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液1与聚乙烯醇水溶液体积比为1：5‑10；(3)继续搅拌2‑4小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物微球。
【技术特征摘要】
1.凹坑结构乳酸基聚合物微球，其特征是用下述方法制成：(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为5-20mg/mL的溶液1；(2)将溶液1加入到搅拌速度为400-1000rpm下的质量浓度为0.5-2％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液1与聚乙烯醇水溶液体积比为1：5-10；(3)继续搅拌2-4小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物微球。2.根据权利要求1所述的凹坑结构乳酸基聚合物微球，其特征在于乳酸基聚合物为重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸。3.凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，其特征是用下述方法制成：(1)将乳酸基聚合物溶于二氯甲烷中，制成浓度为5-20mg/mL的溶液1；(2)按0.5-4mg/mL的比例，将疏水性药物与溶液1混合，得到溶液2；(3)将溶液2加入到搅拌速度为400-1000rpm下的质量浓度为0.5-2％聚乙烯醇水溶液中，所述溶液2与聚乙烯醇水溶液体积比为1：5-10；(4)继续搅拌2-4小时，离心，去上清，用去离子水洗，冷冻干燥，得到凹坑结构乳酸基聚合物载药微球。4.根据权利要求3所述的凹坑结构乳酸基聚合物载药微球，其特征在于乳酸基聚合物为重均分子量为10000–50000的聚乳酸-羟基乙酸共聚物或聚乳酸。5.根据权利要求3或4所述的凹坑结构乳...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔峰，张俊江，周志敏，
申请(专利权)人：天津医科大学口腔医院，中国医学科学院生物医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：天津;12
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