含有苯并[b]噻吩结构的化合物及衍生物、制备方法和应用技术

技术编号:14696407 阅读:88 留言:0更新日期:2017-02-23 23:59
本发明专利技术公开了一种由结构式(I)所示的含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物和如结构式(II)所示的含有3‑溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐,以及含有本发明专利技术式(I)和式(II)化合物的药物组合物在制备由于Ras基因突变引起的各种恶性肿瘤增殖、生长、转移、迁移、浸润和复发等疾病药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物化学医药领域,具体涉及一类含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物及其衍生物的合成方法及其用途。更具体地涉及含有本专利技术化合物或其药物组合物在制备治疗各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病药物中的用途,作为Ras蛋白抑制剂在制备预防和治疗由于Ras基因突变引起的各种恶性肿瘤药物中的用途以及本专利技术苯并[b]噻吩类化合物及其衍生物的制备方法。
技术介绍
近年来,抗肿瘤靶向药物研究发展迅速,重要研究方向表现为特异性针对肿瘤发生、发展等多个环节相关的信号转导通路。而以肿瘤相关信号转导通路中的各种蛋白为靶点,选择性地阻断肿瘤细胞信号传导通路,已经成为目前靶向抗肿瘤药物的研究热点。研究发现,大约超过三分之一的人类恶性肿瘤均和Ras蛋白表达水平异常增高以及Ras基因的突变息息相关。Ras是大鼠肉瘤(Ratsarcoma,Ras)的英文缩写,是人体中众多信号通路中很重要的一类蛋白,它在细胞的正常分化,生长,凋亡,蛋白质的运输,细胞骨架的保持等生理过程中发挥着很重要的作用。Ras蛋白有3种类型:H-Ras、N-Ras、K-Ras,大约超过三分之一的人类恶性肿瘤均存在着Ras蛋白表达水平增高或者Ras基因的突变现象,而K-Ras突变又占到所有Ras突变的86%。Ras基因发生突变致癌率最高的是胰腺癌(90%),其次为结肠癌(50%)和肺癌(30%)。因此,具有调控Ras蛋白活性或相关信号转导途径的先导化合物的设计与合成在以细胞信号转导通路为靶点的抗肿瘤药物研发过程中起着重要作用(FutureMed.Chem,2011,3,17-87)。以Ras蛋白及其信号通路各蛋白为靶点已经成为目前抗肿瘤药物研究的热点之一。目前已经发现、设计并合成了大量的相关抗肿瘤候选药物,部分已经进入临床研究,并取得了一定的疗效。随着研究的不断深入以及人们对药物的安全性以及毒性的理解不断深入,发现活性更好、选择性更高的由Ras蛋白介导的药物也成为目前抗肿瘤药物研究的热点之一。目前已经报道的Ras蛋白抑制剂主要分为以下三类:首先是针对Ras蛋白上游信号通路各蛋白的抑制剂,主要有靶向生长因子受体-联合蛋白2(Grb2)抑制剂,酪氨酸激酶受体(EGFR)抑制剂;其次是针对Ras蛋白翻译后修饰过程中的酶的抑制剂,主要有靶向法尼基转移酶(FTI)抑制剂,甲基转移酶(ICMT)抑制剂,蛋白内切酶(RCE1)抑制剂;最后是针对Ras蛋白下游信号通路各个蛋白为靶点的抑制剂,主要有靶向Raf抑制剂,PI3K抑制剂,ROCK1抑制剂,MEK抑制剂,JNK抑制剂等,但这些抑制剂在临床上的表现都不够优秀,没有得到批准上市。因此科学家们近几年又提出了联合致死理论,旨在寻找活性更好的Ras蛋白抑制剂(J.Med.Chem,2013,56,5219-5230),为制备治疗Ras突变的肿瘤药物提供新的角度。苯并[b]噻吩结构骨架是药物化学上众多优势结构中的一类,其衍生物具有多种生物活性,但是未见它作为靶向Ras突变的抗癌小分子的报道。我们基于大规模筛选和后续大量研究发现一类含有苯并[b]噻吩结构骨架的化合物具有特异性抑制Ras突变的生物活性。我们在此基础上设计并合成了一系列含有苯并[b]噻吩结构骨架的活性化合物,旨在构建出结构更为新颖、活性更高以及特异性更好和溶解度适宜的抗肿瘤药物。
技术实现思路
本专利技术目的在于提出一类含有苯并[b]噻吩结构骨架的有机小分子化合物及其衍生物或药学上可接受的盐在制备治疗各种由Ras基因突变引起的恶性肿瘤药物中的用途。本专利技术设计合成的含有苯并[b]噻吩结构骨架的有机小分子化合物及其衍生物或药学上可接受的盐通过在具体的癌细胞系(K-Ras突变与不突变)上的生物实验验证,部分改造获得的化合物显示出了其对于K-Ras突变的癌细胞系较未突变的癌细胞系有明显的抑制作用。另外,引入部分特定的基团后,本专利技术含有苯并[b]噻吩结构骨架的有机小分子化合物的理化性质发生了极大的改变,包括化合物的水溶性、成盐性和药代动力学性质都有较大改善。本专利技术第一个目的是提供一类结构新颖的可作为Ras蛋白抑制剂和具有抗肿瘤效果的苯并[b]噻吩类化合物。本专利技术提出了一类含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物,即苯并[b]噻吩类化合物,其结构如式(I)所示:其中:R1选自下列基团中的一个:羟基、卤素、C1-C3烷基卤素、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C4炔氧基、溴丙氧基、苄氧基、氟苄氧基、4-氟苯甲酰甲氧基、2-氯噻唑-5-甲氧基、甲氧基、乙氧基、溴甲氧基;优选地,R1为卤素、C1-C3烷基卤素、C1-C3烷氧基、溴甲氧基;进一步优选地,R1为溴、氯、氟、羟基、甲氧基、乙氧基、溴甲氧基。本专利技术还提出了一类含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物,即3-溴苯并[b]噻吩类化合物,其结构如式(II)所示:其中:R2独立选自下列基团中的一个:C1-C5烷基、卤素甲基、苯基、苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、卤素苄基、硝基苄基、甲磺酰基苄基、甲基苄基、甲氧基苯基、甲氧基苄基、卤素呋喃基、卤素噻吩基;优选地,R2为乙基、三氯甲基、叔丁基、氯甲基、甲基苄基、甲氧基苯基、甲氧基苄基、卤素苄基、甲磺酰基苄基、卤素噻吩基、硝基苄基或溴呋喃基。本专利技术中,当式(II)中R2为芳香基或者芳香烷基时,其由下述结构式(III)表示:其中,n=0-3个CH2;选自下列芳香基或杂环芳香基中的任意一个,包括苯环、噻吩环、呋喃环;R3独立选自下列基团中的一个或多个:氢、甲基、卤素、甲氧基、硝基、甲磺酰基。优选地,为苯环;优选地,R3为卤素、甲氧基。优选地,式(I)所示的苯并[b]噻吩类化合物和/或式(II)所示的3-溴苯并[b]噻吩类化合物或药学上可接受的盐,包括:N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-溴甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-氯甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-羟基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-乙氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-环戊烷氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-丙炔氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(3-溴丙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯甲酰甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-氯噻唑-5-甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-苄氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,本文档来自技高网
...

【技术保护点】
一类含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐,其特征在于,其结构如式(I)所示:其中:R1选自下列基团中的一个:羟基、卤素、C1‑C3烷基卤素、C1‑C3烷氧基、C3‑C6环烷氧基、C2‑C4炔氧基、溴丙氧基、苄氧基、氟苄氧基、4‑氟苯甲酰甲氧基、2‑氯噻唑‑5‑甲氧基、甲氧基、乙氧基、溴甲氧基。

【技术特征摘要】
1.一类含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐,其特征在于,其结构如式(I)所示:其中:R1选自下列基团中的一个:羟基、卤素、C1-C3烷基卤素、C1-C3烷氧基、C3-C6环烷氧基、C2-C4炔氧基、溴丙氧基、苄氧基、氟苄氧基、4-氟苯甲酰甲氧基、2-氯噻唑-5-甲氧基、甲氧基、乙氧基、溴甲氧基。2.一类含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐,其特征在于,其结构如式(II)所示:其中:R2选自下列基团中的一个:C1-C5烷基、卤素甲基、苯基、苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、卤素苄基、硝基苄基、甲磺酰基苄基、甲基苄基、甲氧基苯基、甲氧基苄基、卤素呋喃基、卤素噻吩基。3.一种如权利要求2所述的含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐,其特征在于,当R2为芳香基或者芳香烷基时,其结构如式(III)所示:其中,n=0-3个CH2;选自下列芳香基或杂环芳香基中的任意一个:苯环、噻吩环或者呋喃环;R3独立选自下列基团中的一个或多个:氢、甲基、卤素、甲氧基、硝基、甲磺酰基。4.一种如权利要求1所述的含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐或如权利要求2或3所述的含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐,其特征在于,所述苯并[b]噻吩类小分子有机化合物与酸形成的酸加成盐;其中,所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸或琥珀酸。5.一种如权利要求1所述的含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐或如权利要求2或3所述的含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐,其特征在于,其以放射性、荧光基团或者生物素标记。6.一种如权利要求1所述的含有苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐或如权利要求2或3所述的含有3-溴苯并[b]噻吩结构的小分子有机化合物或药学上可接受的盐,其特征在于,包括:N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-溴甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-氯甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-羟基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-乙氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-环戊烷氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-丙炔氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(3-溴丙氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(4-氟苯甲酰甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-氯噻唑-5-甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-苄氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-3-(2-氟苯甲氧基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(4-苯甲酰胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(4-苯乙酰胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(4-苯丙酰胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(4-苯丁酰胺基苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(4-(2-(3-氟苯基)乙酰胺基)苯基)-3-溴苯并[b]噻吩-2-甲酰胺,N-(4-(2-(3-氯苯基)乙...

【专利技术属性】
技术研发人员:陈益华逄秀凤王鹏胡克文刘明耀
申请(专利权)人:华东师范大学
类型:发明
国别省市:上海;31

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1