作为甲酰肽受体调节剂的咪唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及咪唑衍生物、其制备方法、含其的药物组合物及其作为N‑甲酰肽受体调节剂的药物用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年5月21日提交的美国临时专利申请号62/001,188的权益，该申请的全部内容通过该具体引用而并入本文。
本专利技术涉及咪唑衍生物、其制备方法、含其的药物组合物及其作为N-甲酰肽受体(FPR)诸如N-甲酰肽受体2(FPR2)调节剂的药物用途。本专利技术具体涉及这些化合物及其药物组合物在治疗与FPR调节诸如FPR2调节相关的病症中的用途。专利技术背景FPR家族属于七跨膜结构域G蛋白偶联受体(GPCR)家族。该家族在人类中包括三个成员。该家族的成员之一FPR2(也称为FPRL-1或ALXA4)主要在炎性细胞诸如单核细胞和嗜中性粒细胞以及T细胞上表达，并已证实在炎症和人体病变过程中在白细胞运输方面发挥至关重要的作用(参见ChiangN，SerhanCN，Dahlen，S，DrazenJM，HayDWP，RovatiE，ShimizuT，YokomizoT，Brink，C.ThelipoxinreceptorALX：Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo.PharmacologicalReviews2006；58：463-519)。FPR2是响应于一组结构多样的外源性和内源性配体的特别混杂的受体，所述配体包括血清淀粉样蛋白A(SAA)、趋化因子变体sCKβ8-1、神经保护肽humanin、抗炎性类十二烷酸脂氧素A4(LXA4)和糖皮质激素调节的蛋白膜联蛋白A1(ChiangN，SerhanCN，Dahlen，S，DrazenJM，HayDWP，RovatiE，ShimizuT，YokomizoT，Brink，C.ThelipoxinreceptorALX：Potentligand-specificandstereoselectiveactionsinvivo.PharmacologicalReviews2006；58：463-519)。FPR2在许多系统中转导花生四烯酸衍生的LXA4的抗炎作用，并且已证实在炎症消退方面发挥关键作用(DuftonN，PerrettiM.Therapeuticanti-inflammatorypotentialofformylpeptidereceptoragonists.Pharmacology&Therapeutics2010；127：175-188)。如从受体的生物作用所预期的那样，FPR2敲除小鼠显示出在疾病状态下加重的炎症(参见DuftonN，HannonR，BrancaleoneV，DalliJ，PatelHB，GrayM，D’AquistoF，BuckinghamJC，PerrettiM，FlowerRJ.Anti-inflammatoryroleofthemurineformyl-peptidereceptor2：Ligand-specificeffectsonleukocyteresponsesandexperimentalinflammation.JournalofImmunology2010；184：2611-2619.GavinsFNE，HughesEL，BussNAPS，HollowayPM，GettingSJ，BuckinghamJC.Leukocyterecruitmentinthebraininsepsis：involvementoftheannexinlFPR2/ALXanti-inflammatorysystem.FASEB2012；26：1-13)。已证实LXA4或其类似物和膜联蛋白I蛋白对FPR2的活化通过以下方面导致抗炎活性：促进炎症的积极消退，其涉及抑制多形核中性粒细胞(PMN)和嗜酸性粒细胞迁移；并且还刺激单核细胞迁移，从而使得能够以非炎性方式从炎症部位清除凋亡细胞(参见GavinsFNE，HughesEL，BussNAPS，HollowayPM，GettingSJ，BuckinghamJC.Leukocyterecruitmentinthebraininsepsis：involvementoftheannexinlFPR2/ALXanti-inflammatorysystem.FASEB2012；26：1-13，MadernaP，CottellDC，ToivonenT，DuftonN，DalliJ，PerrettiM，GodsonC.FPR2/ALXreceptorexpressionandinternalizationarecriticalforlipoxinA4andannexin-derivedpeptide-stimulatedphagocytosis.FASEB2010；24：4240-4249)。此外，已证实FPR2抑制天然杀伤细胞(NK)细胞毒性并促进T细胞活化，其进一步促进组织损伤炎性信号的下调。已证实FPR2与LXA4和膜联蛋白相互作用在皮肤炎症、血管发生、上皮迁移、水肿、秃顶、缺血再灌注和眼部炎症(诸如内毒素引起的葡萄膜炎和角膜伤口愈合)的实验模型中是有益的(参见RevilleK，CreamJK，ViversS，DransfieldI，GodsonC.LipoxinA4redistributesMysoinIIAandCdc42inmacrophages：Implicationsforphagocytosisofapoptoticleukocytes.JournalofImmunology2006；176：1878-1888；SerhanC.Resolutionphaseofinflammation：Novelendogenousanti-inflammatoryandproresolvinglipidmediatorsandpathways.AnnualreviewsofImmunology2007；25：101-137.；MedeirosR，RodriguesGB，FigueiredoCP，RodriguesEB，GrummanAJr，Menezes-de-LimaOJr，PassosGF，CalixtoJB.Molecularmechanismsoftopicalanti-inflammatoryeffectsoflipoxinA(4)inendotoxin-induceduveitis.MolecularPharmacology2008；74：154-161；GronertK，MaheshwariN，KhanN，HassanIR，DunnM，SchwartzmannML.Aroleforthemouse12/15-lipoxygenasepathwaysinpromotingepithelialwoundhealingandhostdefense.JournalofBiologicalChemistry2005；280：15267-15278；GronertK.Lipoxinsintheeyeandtheirroleinwoundhealing.Prostaglandins，LeukotrienesandEssentialfattyAcids.2005；73：221-229；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的化合物：其中：每个R1、R2、R4和R5独立地选自H、未被取代或被取代的C1‑8烷基、未被取代或被取代的C3‑8环烷基、未被取代或被取代的杂环、未被取代或被取代的C6‑10芳基、未被取代或被取代的C3‑8环烯基、卤素、‑S(O)2NR10R11、‑NR12R13、‑S(O)pR14、‑C(O)R15、‑SR16和‑OR16；其中每个所述烷基取代基独立地选自一个或多个R20；每个所述环烷基取代基独立地选自一个或多个R21；每个所述杂环取代基独立地选自一个或多个R22；每个所述芳基取代基独立地选自一个或多个R23；并且每个所述环烯基取代基独立地选自一个或多个R24；R3为未被取代或被取代的C1‑8烷基、未被取代或被取代的C3‑8环烷基、未被取代或被取代的杂环、未被取代或被取代的C6‑10芳基、未被取代或被取代的C3‑8环烯基、卤素、‑S(O)2NR10R11、‑NR12R13、‑S(O)pR14、‑C(O)R15、‑SR16或‑OR17；其中所述烷基取代基选自一个或多个R20；所述环烷基取代基选自一个或多个R21；所述杂环取代基选自一个或多个R22；所述芳基取代基选自一个或多个R23；并且所述环烯基取代基选自一个或多个R24；R6为H或未被取代或被取代的C1‑8烷基，其中所述烷基取代基选自一个或多个R25；R7为H或未被取代或被取代的C1‑8烷基，其中所述烷基取代基选自一个或多个R25；R8选自H、OR9、NR10R11、磺酸根、磺酸、膦酸根、膦酸、磷酸和未被取代或被取代的杂环，其中所述杂环选自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑、吡咯；并且其中所述杂环取代基选自未被取代和被取代的C1‑8烷基，其中所述烷基取代基选自OH和卤素；R9为H或未被取代或被取代的C1‑8烷基，其中所述烷基取代基选自OH、卤素、‑OC1‑8烷基和‑(OC1‑8亚烷基)q‑OC1‑8烷基；每个R10独立地为H或未被取代的C1‑8烷基，或与R11一起形成未被取代的杂环；每个R11独立地为H或未被取代的C1‑8烷基，或与R10一起形成未被取代的杂环；每个R12独立地为H或未被取代的C1‑8烷基；每个R13独立地为H或未被取代的C1‑8烷基；每个R14独立地为OH或未被取代的C1‑8烷基；每个R15独立地为H、未被取代的C1‑8烷基、未被取代的C3‑8环烷基、未被取代的杂环、未被取代的C6‑10芳基或未被取代的C3‑8环烯基；每个R16独立地为H、未被取代的C1‑8烷基、未被取代的C3‑8环烷基、未被取代的杂环、未被取代的C6‑10芳基或未被取代的C3‑8环烯基；R17为H、未被取代的C1‑8烷基、未被取代的C3‑8环烷基、未被取代的杂环、未被取代的C6‑10芳基或未被取代的C3‑8环烯基；每个R18独立地为H、未被取代的C1‑8烷基、‑CH2‑(C3‑8环烷基)、‑CH2‑(C3‑8环烯基)或苄基；每个R19独立地为H、未被取代的C1‑8烷基、‑CH2‑(C3‑8环烷基)、‑CH2‑(C3‑8环烯基)或苄基；每个R20独立地选自卤素、‑OH、‑CN、氨基、硝基、醚、硫醚、未被取代的C3‑8环烷基、未被取代的C1‑6芳基、未被取代的杂环、酯、醛、酮、羧酸、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；每个R21、R22、R23和R24独立地选自卤素、‑OH、‑CN、氨基、硝基、醚、硫醚、未被取代的C1‑8烷基、未被取代的C3‑8环烷基、未被取代的C1‑6芳基、未被取代的杂环、酯、醛、酮、羧酸、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；每个R25独立地选自卤素、羟基、氨基、醚、硫醚、未被取代的C3‑8环烷基、未被取代的C3‑8环烯基、未被取代的C1‑6芳基、未被取代的杂环、羧酸、酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；m为0或1；n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；每个p独立地为1或2；并且q为1、2、3、4、5或6；或其互变异构体；或前述任一个的药学上可接受的盐；前提条件是：(a)当m为1时，则n不为0；(b)当m为1时，则R8为OR9或NR10R11；(c)当m为0且n为0时，则R8为H；以及(d)当m为0而n不为0时，则R8不为H。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.21 US 62/001,1881.一种式I的化合物：其中：每个R1、R2、R4和R5独立地选自H、未被取代或被取代的C1-8烷基、未被取代或被取代的C3-8环烷基、未被取代或被取代的杂环、未被取代或被取代的C6-10芳基、未被取代或被取代的C3-8环烯基、卤素、-S(O)2NR10R11、-NR12R13、-S(O)pR14、-C(O)R15、-SR16和-OR16；其中每个所述烷基取代基独立地选自一个或多个R20；每个所述环烷基取代基独立地选自一个或多个R21；每个所述杂环取代基独立地选自一个或多个R22；每个所述芳基取代基独立地选自一个或多个R23；并且每个所述环烯基取代基独立地选自一个或多个R24；R3为未被取代或被取代的C1-8烷基、未被取代或被取代的C3-8环烷基、未被取代或被取代的杂环、未被取代或被取代的C6-10芳基、未被取代或被取代的C3-8环烯基、卤素、-S(O)2NR10R11、-NR12R13、-S(O)pR14、-C(O)R15、-SR16或-OR17；其中所述烷基取代基选自一个或多个R20；所述环烷基取代基选自一个或多个R21；所述杂环取代基选自一个或多个R22；所述芳基取代基选自一个或多个R23；并且所述环烯基取代基选自一个或多个R24；R6为H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基选自一个或多个R25；R7为H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基选自一个或多个R25；R8选自H、OR9、NR10R11、磺酸根、磺酸、膦酸根、膦酸、磷酸和未被取代或被取代的杂环，其中所述杂环选自四唑、咪唑、噻唑、噁唑、三唑、噻吩、吡唑、吡咯；并且其中所述杂环取代基选自未被取代和被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基选自OH和卤素；R9为H或未被取代或被取代的C1-8烷基，其中所述烷基取代基选自OH、卤素、-OC1-8烷基和-(OC1-8亚烷基)q-OC1-8烷基；每个R10独立地为H或未被取代的C1-8烷基，或与R11一起形成未被取代的杂环；每个R11独立地为H或未被取代的C1-8烷基，或与R10一起形成未被取代的杂环；每个R12独立地为H或未被取代的C1-8烷基；每个R13独立地为H或未被取代的C1-8烷基；每个R14独立地为OH或未被取代的C1-8烷基；每个R15独立地为H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8环烷基、未被取代的杂环、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8环烯基；每个R16独立地为H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8环烷基、未被取代的杂环、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8环烯基；R17为H、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8环烷基、未被取代的杂环、未被取代的C6-10芳基或未被取代的C3-8环烯基；每个R18独立地为H、未被取代的C1-8烷基、-CH2-(C3-8环烷基)、-CH2-(C3-8环烯基)或苄基；每个R19独立地为H、未被取代的C1-8烷基、-CH2-(C3-8环烷基)、-CH2-(C3-8环烯基)或苄基；每个R20独立地选自卤素、-OH、-CN、氨基、硝基、醚、硫醚、未被取代的C3-8环烷基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的杂环、酯、醛、酮、羧酸、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；每个R21、R22、R23和R24独立地选自卤素、-OH、-CN、氨基、硝基、醚、硫醚、未被取代的C1-8烷基、未被取代的C3-8环烷基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的杂环、酯、醛、酮、羧酸、酰胺、磺酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；每个R25独立地选自卤素、羟基、氨基、醚、硫醚、未被取代的C3-8环烷基、未被取代的C3-8环烯基、未被取代的C1-6芳基、未被取代的杂环、羧酸、酰胺、磺酸、膦酸和磷酸；m为0或1；n为0、1、2、3、4、5、6、7或8；每个p独立地为1或2；并且q为1、2、3、4、5或6；或其互变异构体；或前述任一个的药学上可接受的盐；前提条件是：(a)当m为1时，则n不为0；(b)当m为1时，则R8为OR9或NR10R11；(c)当m为0且n为0时，则R8为H；以及(d)当m为0而n不为0时，则...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·L·比尔德，T·T·杜昂，M·E·贾斯特，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US