新型阳离子聚磷腈化合物、聚磷腈-药物偶联化合物和其制备方法技术

技术编号:14694262 阅读:139 留言:0更新日期:2017-02-23 17:31
本发明专利技术涉及一类新型阳离子直链聚磷腈,其具有亲水性聚(乙二醇)作为侧基和选自由赖氨酸、含有赖氨酸的寡肽、氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇和氨基己醇组成的组的间隔基团,并且涉及包括通过共价键相连的疏水性抗癌药物的聚磷腈‑药物偶联物和其制备方法。本发明专利技术的聚磷腈‑药物偶联物表现出优异的肿瘤选择性和低毒性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及高肿瘤选择和生物相容性阳离子直链聚磷腈载体聚合物和其抗癌药物偶联物,和其制备方法。
技术介绍
目前在临床上用于化疗的大多数的抗癌药物为小于1000Da的低分子量的单体化合物。众所周知,由于此类单体低分子量抗癌药物在静脉注射时对肿瘤细胞和组织的无选择性,会引起严重的毒性和副作用,此外,它们在血液循环中的半衰期低于几小时,限制了它们可持续性药效。因此,在新型抗癌药物开发中待攻克的最重要关键技术是将抗癌药物选择性递送到肿瘤部位的肿瘤靶向技术和抗癌药物的活性组分在肿瘤部位的及时释放技术。在过去的几十年中,全世界为克服此限制已经作出了大量的工作,并由此已经发现聚合物药物递送系统是带来突破的最有效和实际的方法之一,由其出现了被称为“聚合物疗法”的新领域(R.Haag,F.Kratz,Angew.Chem.Int.Ed.45(2006)1198-1215)。在药物递送系统中采用的大多数聚合物都是合成或天然的有机聚合物。许多天然和合成的聚合物都被尝试用作聚合物疗法中的药物递送系统,但是发现只有有限的药物递送系统才是有效的,因为除了前文所述的肿瘤靶向性和释放动力学之外,癌症的聚合物疗法中还需要满足诸如水溶性、生物可降解性、自毒性、与所负载药物的相容性等要求。专利技术人在几十年前发现了相对于上述有机聚合物,通过将各种有机基团接枝到由交替的氮原子和磷原子组成的被称作磷腈的无机聚合物主链上而设计出了一类新型有机/无机杂化聚合物(Y.S.Sohn等人,Macromolecules,1995,28,7566),已将其作为癌症治疗的药物递送系统进行了深入开发。在早期,将各种亲水性聚(乙二醇)(PEG)和疏水性寡肽引入到磷腈主链上,而得到了用于热敏性药物递送系统的两亲性聚磷腈类。同时还发现,该两亲性聚磷腈类是自组装成各种纳米结构,如有助于在水溶液中递送药物的热敏性胶束和水凝胶,但是也观察到,由于将一些疏水性寡肽接枝到聚磷腈主链上,使得水溶性下降并产生了一定的毒性。通常已知的是,当缓慢加热此类两亲性聚合物时,其展现出低临界溶解温度(LCST),在该温度下聚合物开始从其水溶液中沉淀出来。因此,两亲性聚合物药物递送系统应具有高于体温的LCST以用于静脉注射,从而避免其在血液循环过程中的沉淀。关于疏水性抗癌药物,包括紫杉醇和多西紫杉醇的紫杉烷族是最广泛用于包括乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌的广谱癌症的有效化疗的一种。由于紫衫烷抗癌剂仅微溶于水(<1μg/ml),因此它们不能被直接注射,而是应该采用表面活性剂(诸如聚山梨酯80或克列莫佛EL和乙醇)配制后进行IV注射。然而,这样配制的紫杉烷抗癌剂展示出包括由抗癌剂本身引起的神经毒性和中性粒细胞减少症和由于溶剂系统引起的超敏反应的若干不良反应,这限制了它们在临床上的广泛使用。因此,在过去的十年里,各个领域中都作出大量的研究来攻克此类不良反应,在这些研究中,采用各种形貌结构的纳米技术取得了最积极的进展。特别地,由亲水性外壳和疏水性核构成的聚合物胶束可以通过将疏水性抗癌分子装入疏水性胶束核而使疏水性抗癌药物(如紫杉烷)溶解。此外,通过将紫杉烷药物分子化学性连接至亲水性聚(乙二醇)可以将其偶联以溶解,这正处于临床试验阶段。此类由偶联至聚合物药物递送系统的小分子抗癌药物组成的聚合物前药有望延长其血液循环时间并通过提高的通透性和滞留(EPR)效应(H.Maeda等人,J.Control.Release65(2000)271-284)连同控制药物释放而提供肿瘤靶向性,以产生最大的药效和最低的毒性。根据最近的报道,为了通过EPR效应实现肿瘤靶向性,聚合物颗粒的尺寸应该在50-200nm的范围内(V.P.Torchilin,J.Control.Release73(2001)137-172)。另外,基因递送的研究中报道,阳离子聚合物可以容易地渗入阴离子肿瘤细胞(N.P.Gabrielson,D.W.Park,J.Control.Release136(2009)54-61)。然而,由将偶联至聚(谷氨酸)的紫杉醇构成的聚谷氨酸(Poliglumex)目前在临床III期是强阳离子型的,但已知的是,它在其它器官上的聚积比在肿瘤组织上更多,这延缓了它的商业化(S.Wallace;C.Li,Adv.DrugDeliv.Rev.60(2008)886-898)。[现有技术文件][非专利文件1]R.Haag,F.Kratz,Angew.Chem.Int.Ed.45(2006)1198-1215)
技术实现思路
技术问题因此,本专利技术的目的是提供一类新型的用于药物递送的阳离子聚磷腈类化合物,和其具有优异的肿瘤选择性和在肿瘤部位的容易的药物释放性的抗癌药物偶联化合物,和它们的制备方法。本专利技术的专利技术人一直在寻找在上述技术背景下具有优异肿瘤选择性和容易的药物释放性的更有效的临床药物递送系统,并且最终发现,接枝了作为增溶基团的亲水性PEG并接枝了选自多官能团氨基酸、包含氨基酸或直链氨基醇的寡肽之一作为间隔基团以与疏水性的抗癌药物偶联的聚磷腈类,由于其阳离子性和较长的血液循环,展现出优异的肿瘤选择性。本专利技术的专利技术人还发现,当利用于酸可裂解的连接基团将疏水性抗癌药物偶联至上述聚磷腈载体聚合物时,通过酸降解得到了在肿瘤部位的具有优异肿瘤选择性和可控释放性的智能聚合物抗癌药。技术方案为了实现上述目标,本专利技术提供了由以下化学式1表示的直链聚磷腈类。[化学式1]其中n是1至300的整数;OMPEG表示具有350至1000分子量的甲氧基聚(乙二醇);S是选自由赖氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、酪氨酸、含有赖氨酸的寡肽、含有精氨酸的寡肽、含有谷氨酰胺的寡肽、含有天冬酰胺的寡肽、含有酪氨酸的寡肽、氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇和氨基己醇组成的组的间隔基团;l等于0-0.9;m等于0.1-1,且l+m等于1。本专利技术还提供了由以下化学式2表示的聚磷腈-抗癌药物偶联物。[化学式2]其中n是从1至300的整数;OMPEG表示具有350至1000分子量的甲氧基聚(乙二醇);S是选自由赖氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、酪氨酸、含有赖氨酸的寡肽、含有精氨酸的寡肽、含有谷氨酰胺的寡肽、含有天冬酰胺的寡肽、含有酪氨酸的寡肽、氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇和氨基己醇组成的组的间隔基团;L是连接聚合物的间隔基团和具有羟基或胺基团的药物分子D的连接基团;x和y独立地在0-0.5的范围内;z在0-1的范围内;且x+y+z=1。此外,本专利技术提供制备由化学式2表示的聚磷腈-药物偶联化合物的方法,其包括步骤(a)至步骤(d):(a)通过使起始物料六氯环三磷腈进行热聚合得到直链聚(二氯磷腈)并继而使该直链聚(二氯磷腈)与甲氧基聚(乙二醇)的钠盐反应,而制备出PEG化的聚磷腈中间体,(b)使PEG化的聚磷腈中间体与选自由赖氨酸酯、含有赖氨酸的寡肽酯、氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇和氨基己醇组成的组的间隔基团反应,而制备出亲水性阳离子聚磷腈载体聚合物,(c)通过使具有OH或NH2官能团的药物分子与合适的连接基团反应,而制备出药物-连接基团前体;(d)将由步骤(c)得到的药物-连接基团前体连接到由步骤(b)得到的亲水性阳离子聚磷腈载体聚合物的间本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种直链聚磷腈化合物,由以下化学式1表示[化学式1]其中n是1至300的整数;OMPEG表示具有350至1000分子量的甲氧基聚(乙二醇);S是选自由赖氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、酪氨酸、含有赖氨酸的寡肽、含有精氨酸的寡肽、含有谷氨酰胺的寡肽、含有天冬酰胺的寡肽、含有酪氨酸的寡肽、氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇和氨基己醇组成的组的间隔基团;l等于0‑0.9;m等于0.1‑1,且l+m等于1。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.14 KR 10-2014-0030564;2015.03.11 KR 10-2011.一种直链聚磷腈化合物,由以下化学式1表示[化学式1]其中n是1至300的整数;OMPEG表示具有350至1000分子量的甲氧基聚(乙二醇);S是选自由赖氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、酪氨酸、含有赖氨酸的寡肽、含有精氨酸的寡肽、含有谷氨酰胺的寡肽、含有天冬酰胺的寡肽、含有酪氨酸的寡肽、氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇和氨基己醇组成的组的间隔基团;l等于0-0.9;m等于0.1-1,且l+m等于1。2.一种聚磷腈-药物偶联化合物,由以下化学式2表示[化学式2]其中n是从1至300的整数;OMPEG表示具有350至1000分子量的甲氧基聚(乙二醇);S是选自由赖氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、酪氨酸、含有赖氨酸的寡肽、含有精氨酸的寡肽、含有谷氨酰胺的寡肽、含有天冬酰胺的寡肽、含有酪氨酸的寡肽、氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇和氨基己醇组成的组的间隔基团;L是连接所述聚合物的所述间隔基团和具有羟基或胺基团的药物分子D的连接基团;x和y独立地在0-0.5的范围内;z在0-1的范围内;且x+y+z=1。3.根据权利要求2所述的聚磷腈-药物偶联化合物,其中S是赖氨酸或含有赖氨酸的二肽或含有赖氨酸的三肽。4.根据权利要求2所述的聚磷腈-药物偶联化合物,其中S是氨基乙醇或氨基丙醇。5.根据权利要求2所述的聚磷腈-药物偶联化合物,其中D选自包括多西紫杉醇、紫杉醇、喜树碱和(dach)铂(II)(dach:反式±1,2-二氨基环己烷)中的一个。6.根据权利要求2所述的聚磷腈-药物偶联化合物,其中所述上述化学式2由以下化学式19至21之一来表示:[化学式19][化学式20]在化学式19和20中,n独立地为从3至300的整数;OMPEG表示具有350至1000分子量的甲氧基聚(乙二醇);D表示多西紫杉醇、紫杉醇、喜树碱或(反式-(±)-1,2-二氨基环己烷)铂(II);R为C1-6直链、支化或环状的烷基基团或OCH2Bz;x和y独立地在0-0.5的范围内;z大于0且小于1.0;x+y+z=1,[化学式21]其中n是从3至300的整数;OMPEG表示具有350至1000分子量的甲氧基聚(乙二醇);D表示多西紫杉醇、紫杉醇或喜树碱;R’表示t-Boc或CBZ;x和y独立地在0-0.5的范围内;z大于0且小于1.0;x+y+z=1。7.一种制备由以下化学式2表示的聚磷腈-药物偶联化合物的方法,包括步骤(a)至(d):(a)通过使起始物料六氯环三磷腈进行热聚合得到直链聚(二氯磷腈)并继而使所述直链聚(二氯磷腈)与甲氧基聚(乙二醇)的钠盐反应,而制备出PEG化的聚磷腈中间体;(b)通过使所述PEG化的聚磷腈中间体与选自由赖氨酸酯、含有赖氨酸的寡肽酯、氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇和氨基己醇组成的组中的间隔基团反应,而制备出亲水性阳离子聚磷腈载体聚合物;(c)通过使带有OH或NH2官能团的药物分子与合适的连接基团反应,而制备出药物-连接基团前体;(d)将由所述步骤(c)得到的所述药物-连接基团前体连接至由所述步骤(b)得到的所述亲水性阳离子聚磷腈载体聚合物的所述间隔基团,[化学式2]其中n是从1至300的整数;OMPEG表示具有350...

【专利技术属性】
技术研发人员:孙莲秀全勇胄普拉卡什·高德·安瓦杰
申请(专利权)人:CN制药株式会社孙莲秀
类型:发明
国别省市:韩国;KR

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