【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及高肿瘤选择和生物相容性阳离子直链聚磷腈载体聚合物和其抗癌药物偶联物,和其制备方法。
技术介绍
目前在临床上用于化疗的大多数的抗癌药物为小于1000Da的低分子量的单体化合物。众所周知,由于此类单体低分子量抗癌药物在静脉注射时对肿瘤细胞和组织的无选择性,会引起严重的毒性和副作用,此外,它们在血液循环中的半衰期低于几小时,限制了它们可持续性药效。因此,在新型抗癌药物开发中待攻克的最重要关键技术是将抗癌药物选择性递送到肿瘤部位的肿瘤靶向技术和抗癌药物的活性组分在肿瘤部位的及时释放技术。在过去的几十年中,全世界为克服此限制已经作出了大量的工作,并由此已经发现聚合物药物递送系统是带来突破的最有效和实际的方法之一,由其出现了被称为“聚合物疗法”的新领域(R.Haag,F.Kratz,Angew.Chem.Int.Ed.45(2006)1198-1215)。在药物递送系统中采用的大多数聚合物都是合成或天然的有机聚合物。许多天然和合成的聚合物都被尝试用作聚合物疗法中的药物递送系统,但是发现只有有限的药物递送系统才是有效的,因为除了前文所述的肿瘤靶向性和释放动力学之外,癌症的聚合物疗法中还需要满足诸如水溶性、生物可降解性、自毒性、与所负载药物的相容性等要求。专利技术人在几十年前发现了相对于上述有机聚合物,通过将各种有机基团接枝到由交替的氮原子和磷原子组成的被称作磷腈的无机聚合物主链上而设计出了一类新型有机/无机杂化聚合物(Y.S.Sohn等人,Macromolecules,1995,28,7566),已将其作为癌症治疗的药物递送系统进行了深入开发。在早期,将 ...
【技术保护点】
一种直链聚磷腈化合物,由以下化学式1表示[化学式1]其中n是1至300的整数;OMPEG表示具有350至1000分子量的甲氧基聚(乙二醇);S是选自由赖氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、酪氨酸、含有赖氨酸的寡肽、含有精氨酸的寡肽、含有谷氨酰胺的寡肽、含有天冬酰胺的寡肽、含有酪氨酸的寡肽、氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇和氨基己醇组成的组的间隔基团;l等于0‑0.9;m等于0.1‑1,且l+m等于1。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.14 KR 10-2014-0030564;2015.03.11 KR 10-2011.一种直链聚磷腈化合物,由以下化学式1表示[化学式1]其中n是1至300的整数;OMPEG表示具有350至1000分子量的甲氧基聚(乙二醇);S是选自由赖氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、酪氨酸、含有赖氨酸的寡肽、含有精氨酸的寡肽、含有谷氨酰胺的寡肽、含有天冬酰胺的寡肽、含有酪氨酸的寡肽、氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇和氨基己醇组成的组的间隔基团;l等于0-0.9;m等于0.1-1,且l+m等于1。2.一种聚磷腈-药物偶联化合物,由以下化学式2表示[化学式2]其中n是从1至300的整数;OMPEG表示具有350至1000分子量的甲氧基聚(乙二醇);S是选自由赖氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、酪氨酸、含有赖氨酸的寡肽、含有精氨酸的寡肽、含有谷氨酰胺的寡肽、含有天冬酰胺的寡肽、含有酪氨酸的寡肽、氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇和氨基己醇组成的组的间隔基团;L是连接所述聚合物的所述间隔基团和具有羟基或胺基团的药物分子D的连接基团;x和y独立地在0-0.5的范围内;z在0-1的范围内;且x+y+z=1。3.根据权利要求2所述的聚磷腈-药物偶联化合物,其中S是赖氨酸或含有赖氨酸的二肽或含有赖氨酸的三肽。4.根据权利要求2所述的聚磷腈-药物偶联化合物,其中S是氨基乙醇或氨基丙醇。5.根据权利要求2所述的聚磷腈-药物偶联化合物,其中D选自包括多西紫杉醇、紫杉醇、喜树碱和(dach)铂(II)(dach:反式±1,2-二氨基环己烷)中的一个。6.根据权利要求2所述的聚磷腈-药物偶联化合物,其中所述上述化学式2由以下化学式19至21之一来表示:[化学式19][化学式20]在化学式19和20中,n独立地为从3至300的整数;OMPEG表示具有350至1000分子量的甲氧基聚(乙二醇);D表示多西紫杉醇、紫杉醇、喜树碱或(反式-(±)-1,2-二氨基环己烷)铂(II);R为C1-6直链、支化或环状的烷基基团或OCH2Bz;x和y独立地在0-0.5的范围内;z大于0且小于1.0;x+y+z=1,[化学式21]其中n是从3至300的整数;OMPEG表示具有350至1000分子量的甲氧基聚(乙二醇);D表示多西紫杉醇、紫杉醇或喜树碱;R’表示t-Boc或CBZ;x和y独立地在0-0.5的范围内;z大于0且小于1.0;x+y+z=1。7.一种制备由以下化学式2表示的聚磷腈-药物偶联化合物的方法,包括步骤(a)至(d):(a)通过使起始物料六氯环三磷腈进行热聚合得到直链聚(二氯磷腈)并继而使所述直链聚(二氯磷腈)与甲氧基聚(乙二醇)的钠盐反应,而制备出PEG化的聚磷腈中间体;(b)通过使所述PEG化的聚磷腈中间体与选自由赖氨酸酯、含有赖氨酸的寡肽酯、氨基乙醇、氨基丙醇、氨基丁醇、氨基戊醇和氨基己醇组成的组中的间隔基团反应,而制备出亲水性阳离子聚磷腈载体聚合物;(c)通过使带有OH或NH2官能团的药物分子与合适的连接基团反应,而制备出药物-连接基团前体;(d)将由所述步骤(c)得到的所述药物-连接基团前体连接至由所述步骤(b)得到的所述亲水性阳离子聚磷腈载体聚合物的所述间隔基团,[化学式2]其中n是从1至300的整数;OMPEG表示具有350...
【专利技术属性】
技术研发人员:孙莲秀,全勇胄,普拉卡什·高德·安瓦杰,
申请(专利权)人:CN制药株式会社,孙莲秀,
类型:发明
国别省市:韩国;KR
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