一种催化制备螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种催化制备螺[环丙烷‑1,3′‑吲哚]化合物的方法，以硅氨基稀土化合物[(Me3Si)2N]3Ln(μ‑Cl)Li(THF)3为催化剂，催化取代靛红、亚磷酸酯和烯烃，一锅化反应制备产物；催化剂中，(Me3Si)2N表示三甲基硅氨基，Ln表示正三价的稀土金属离子，选自镧、钐、钆、铒或镱中的一种；μ‑代表桥键；THF代表四氢呋喃。此方法中，催化剂合成方法简单，反应原料简单易得，底物适用范围广，一锅化反应方法效率高，反应条件温和，大部分目标产物的收率均达85%以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于靛红衍生物制备
，具体涉及一种螺[环丙烷-1,3’-吲哚]化合物的催化制备方法。
技术介绍
螺[环丙烷-1,3′-吲哚]骨架广泛存在于许多天然产物和药物分子中，一些已被应用的除草剂，抑制剂和拮抗剂等均以其为主要结构单元。另外，螺[环丙烷-1,3′-吲哚]骨架也被用作合成一些具有重要意义的生物碱的中间体。因此，研究螺[环丙烷-1,3′-吲哚]骨架的高效合成技术具有重要的理论和实际意义。现有技术中，已报道的螺[环丙烷-1,3′-吲哚]骨架的合成路线较为有限，主要包括四类方法。其一，Pd催化环丙烷直接芳基化反应（参见Ladd,C.L.;Roman,D.S.;Charette,A.B.Org.Lett.2013,15,1350.）；其二，计量碱条件下硫、磷叶立德与活化双键的反应（参见Ranieri,B.;Sartori,A.;Curti,C.;Battistini,L.;Rassu,G.;Pelosi,G.;Casiraghi,G.;Zanardi,F.Org.Lett.2014,16,932.）；其三，重氮化合物与活化双键的反应（参见Karthik,G.;Rajasekaran,T.;Sridhar,B.;Reddy,B.V.S.TetrahedronLett.2014,55,7064.）；其四，计量碱条件下卤代烃与活化双键的反应（参见Zhao,B.;Du,D.Eur.J.Org.Chem.2015,5350.）。以上方法可以生成螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物，但是普遍存在着一些缺陷，例如反应原料结构复杂需要预合成，需使用重氮试剂，需计量碱存在或贵金属催化，反应条件苛刻，等等。鉴于螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物具有的良好的生物活性，寻找一种原料来源简单、高活性、反应条件温和、普适性好的催化的合成方法以有效制备螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物是很有必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物的方法。通过稀土硅氨化物催化的取代靛红、亚磷酸酯和活化烯烃的反应，公开一种原料来源简单、高活性、反应条件温和、普适性好的合成螺[环丙烷-1,3’-吲哚]化合物的方法。为达到上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案是：一种制备螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物的方法，包括以下步骤：在无水无氧条件下，以取代靛红、亚磷酸酯和烯烃为反应物，以硅氨基稀土化合物为催化剂，在有机溶剂中反应制备螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物；所述硅氨基稀土化合物的化学结构式如下所示：其中，Ln为正三价的稀土金属离子；所述取代靛红化学结构通式如下：其中，R1选自烯丙基、苄基、乙基中的一种；R2选自氢、4-氯、5-氯、4-溴、5-甲基、5-氟、7-氟中的一种；所述烯烃的化学结构通式如下：其中，R3选自甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基、乙酰基、苯甲酰基、噻吩-2-甲酰基、二甲氧基磷酰基中的一种；R4选自氢、甲基、乙氧羰基中的一种；R5选自氢、苯基、乙氧羰基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基中的一种。本专利技术催化剂的化学式：[(Me3Si)2N]3Ln(μ-Cl)Li(THF)3，式中，(Me3Si)2N表示三甲基硅氨基，Ln表示正三价的稀土金属离子，选自镧、钐、钆、铒或镱中的一种；μ-代表桥键；THF代表四氢呋喃。本专利技术中，亚磷酸酯为亚磷酸二乙酯；产物螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物的化学结构通式如下：。上述技术方案中，所述在无水无氧条件下优选为在惰性气氛中。上述技术方案中，反应在极性有机溶剂中进行，有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙二醇二乙醚中的一种或几种；优选为乙腈。溶剂对有机合成反应有重要影响，特别对于多原料一锅反应，溶剂会影响反应环境，从而影响目标产物以及收率；本专利技术优选乙腈，对催化剂和所有底物均有良好的溶解性能，且乙腈具有恰当的极性可诱导反应原位生成活泼的中间体并迅速引发串联的环化过程以生成目标产物；可以良好的分散反应原料并提供良好的反应环境，同一条件下，乙腈中收率84%，远高于其他溶剂，取得了下一步的的技术效果。上述技术方案中，所述催化剂的通式为：[(Me3Si)2N]3Ln(μ-Cl)Li(THF)3；其中，Ln表示正三价的稀土金属离子，选自镧、钐、钆、铒或镱中的一种，优选为镱，在同样条件下，相对于其他四种金属，其催化的反应对于螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物生成产率较高。上述催化剂的制备方法如下：（1）-10℃下，将n-BuLi的己烷溶液（60mmol，2.52M）缓慢加入到装有(Me3Si)2NH（60mmol）的100mLSchlenk反应瓶中，在室温下反应30分钟；（2）将上述反应液加入到无水LnCl3（20mmo1）的THF（30mL）悬浊液中，室温下搅拌过夜；（3）减压除去溶剂，得到的固体粉末用热甲苯萃取以除去LiCl，浓缩，0℃下放置，析出大量晶体，即为所需的硅氨基稀土化合物。上述技术方案中，所述催化剂的用量为取代靛红的摩尔数的33~50%，优选为40%；本专利技术催化剂的用量使反应高效进行，同时避免增加反应成本并简化反应体系的后处理。上述技术方案中，所述亚磷酸二乙酯的用量为取代靛红的摩尔数的1～1.5倍；优选的亚磷酸酯的用量为1.2倍取代靛红的摩尔量；本专利技术亚磷酸二乙酯的用量有利于反应的完全，同时避免导致亚磷酸二乙酯无法反应完全而造成浪费，也利于后处理。上述技术方案中，所述烯烃的用量为取代靛红的摩尔数的2～5倍用量；优选烯烃的用量为3倍取代靛红的摩尔量；本专利技术烯烃的用量有利于反应收率的提高，避免导致浪费，也利于后处理。上述技术方案中，所述反应温度为室温～50℃，优选室温；所述反应时间为3~10小时，优选5小时；本专利技术公开的反应条件温和，室温操作有利于工业化生产，在保证产物收率的情况下，降低生产要求，避免安全隐患。上述技术方案中，反应过程包括在无水无氧条件下，将硅氨基稀土化合物[(Me3Si)2N]3Ln(μ-Cl)Li(THF)3、取代靛红、亚磷酸酯、活化的烯烃和有机溶剂混匀，在室温～50℃下搅拌3~10小时，终止反应，进行萃取，用干燥剂干燥萃取液，过滤，减压除去溶剂，最后经快速柱层析得到螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物。优选的技术方案中终止反应采用水，萃取剂为乙酸乙酯，干燥剂为无水硫酸钠，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系（体积比为1∶7），本专利技术后处理简单，经过后处理可以有效得到纯产物，而且不会造成浪费。上述技术方案可表示如下：由于上述技术方案的运用，本专利技术与现有技术相比具有下列优点:1．本专利技术首次使用硅氨基稀土化合物[(Me3Si)2N]3Ln(μ-Cl)Li(THF)3作为催化剂催化取代靛红、亚磷酸酯和烯烃进行反应制备螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物，原料简单易得，反应条件温和（室温），反应时间短（5小时），目标产物的收率高，可以达到90%以上。2．本专利技术公开的合成路线采用一锅化反应方法，将催化剂、取代靛红、亚磷酸酯和烯烃加入溶剂中一步反应，反应效率高，反应条件简单可控，后处理简单，克服了现有技术需要预先合成原料、多步操作、复杂后处理才能制备产物的缺陷。3．本专利技术公开的方法对多种取代靛红以及活化的烯烃具有普适性，不仅可以得到碳本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备螺[环丙烷‑1,3′‑吲哚]化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：在无水无氧条件下，以取代靛红、亚磷酸酯和烯烃为反应物，以硅氨基稀土化合物为催化剂，在有机溶剂中反应制备螺[环丙烷‑1,3′‑吲哚]化合物；所述硅氨基稀土化合物的化学结构式如下所示：其中，Ln为正三价的稀土金属离子；所述取代靛红化学结构通式如下：其中，R1选自烯丙基、苄基、乙基中的一种；R2选自氢、4‑氯、5‑氯、4‑溴、5‑甲基、5‑氟、7‑氟中的一种；所述烯烃的化学结构通式如下：其中，R3选自甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基、乙酰基、苯甲酰基、噻吩‑2‑甲酰基、二甲氧基磷酰基中的一种；R4选自氢、甲基、乙氧羰基中的一种；R5选自氢、苯基、乙氧羰基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基中的一种。

【技术特征摘要】
1.一种制备螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：在无水无氧条件下，以取代靛红、亚磷酸酯和烯烃为反应物，以硅氨基稀土化合物为催化剂，在有机溶剂中反应制备螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物；所述硅氨基稀土化合物的化学结构式如下所示：其中，Ln为正三价的稀土金属离子；所述取代靛红化学结构通式如下：其中，R1选自烯丙基、苄基、乙基中的一种；R2选自氢、4-氯、5-氯、4-溴、5-甲基、5-氟、7-氟中的一种；所述烯烃的化学结构通式如下：其中，R3选自甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基、乙酰基、苯甲酰基、噻吩-2-甲酰基、二甲氧基磷酰基中的一种；R4选自氢、甲基、乙氧羰基中的一种；R5选自氢、苯基、乙氧羰基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基中的一种。2.根据权利要求1所述制备螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物的方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙二醇二乙醚中的一种或几种。3.根据权利要求2所述制备螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物的方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈；所述Ln为镱；所述亚磷酸酯为亚磷酸二乙酯；所述无水无氧条件下为惰性气氛条件。4.根据权利要求1所述制备螺[环丙烷-1,3′-吲哚]化合物的方法，其特征在于：按照摩尔比计，催化剂∶取代靛红∶亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐凡，彭程，翟娇娇，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32