匹杉琼马来酸盐的制备方法技术

本发明专利技术涉及抗肿瘤药物匹杉琼马来酸盐的一种制备方法，所述方法包括以下步骤：i)将化合物5(6,9-双[2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙基氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮)在二氯甲烷(DCM)和三氟乙酸(TFA)中进行脱Boc保护反应，反应结束后所得反应液不经处理直接进行下一步反应；ii)步骤i)得到的反应液用马来酸乙醇溶液进行酸交换反应，过滤得到匹杉琼马来酸盐粗品。该方法不仅简化了操作工序，大大缩短了反应时间，提高了生产效率，而且能够很好地控制和除去杂质，尤其是对人体有着潜在严重危害的基因毒杂质。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及抗肿瘤药物匹杉琼马来酸盐的一种制备方法。
技术介绍
匹杉琼马来酸盐(Pixantronedimaleate)是一种抗肿瘤药物，于2012年在欧洲批准上市，用于多次复发或难治的进展性非霍奇金B细胞淋巴瘤(NHL)成人患者的单药治疗。其药物分子的化学名为6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮二马来酸盐，结构式如下：匹杉琼马来酸盐的制备方法最早报道于国际申请WO92/15300A1，合成路线为：该方法将双氟中间体(2)与乙二胺进行亲核取代反应得到匹杉琼游离碱(3)后，再与马来酸成盐制得匹杉琼马来酸盐(1)。该方法的缺陷在于：1)游离碱(3)不稳定，在溶液中会很快地降解成环化化合物3a和3b；2)匹杉琼游离碱(3)易溶于水，难以用有机溶剂提取和分离，给后续纯化造成很大不便；3)匹杉琼游离碱(3)经处理后通常呈油状物，不利于进行工艺操作和质量控制。中国专利申请CN1145028A报道了高纯度匹杉琼马来酸盐的制备方法，合成方法为：该方法将双氟中间体(即6,9-双氟-苯并[g]异喹啉-5,10-二酮，2)与单侧Boc保护的乙二胺(4)在N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶剂中进行亲核取代反应得到中间体(5)，将(5)在二氯甲烷和三氟乙酸中反应制备匹杉琼三氟乙酸盐(6)，反应完用乙醇稀释后真空浓缩，残余油状物重新用乙醇稀释并再次浓缩。残余物中加水，用KOH溶液调pH至4.2，过滤后与马来酸水溶液混合，用KOH调pH至3.4，反应40小时，过滤得到匹杉琼马来酸盐粗品。粗品在水中悬浮后加热到50℃，再在室温下搅拌16小时后得到匹杉琼马来酸盐纯品。该方法具有如下缺陷：1)制备中间体(5)的亲核取代反应以NMP为溶剂，该溶剂沸点高达205℃，在后处理中不易除去，且NMP作为含氮溶剂，不利于工业化生产时对废液的处理；2)亲核取代反应结束得到中间体(5)的粗品后，还需通过重结晶对其进一步纯化，增加了操作工序，给工业生产带来不便的同时还影响了收率；3)将中间体(5)脱保护后，需要两次加入乙醇稀释后再对反应液进行浓缩以去除反应溶剂和脱保护所用的酸等杂质，而脱保护产物匹杉琼三氟乙酸盐(6)在酸中易降解生成基因毒杂质PSQ-IMP1(由两个互为位置异构体、无法通过HPLC区分的杂质PSQ-IMP1a和PSQ-IMP1b组成)，反复的浓缩过程所造成的高浓度酸环境将加速该杂质的产生和富集，其在后续的酸交换成盐及结晶纯化步骤中均不能得到有效控制，而且这些基因毒性杂质由于结构与匹杉琼马来酸盐结构很接近，用常规的重结晶等手段无法彻底去除，从而影响了终产品的纯度及安全性；由于基因毒杂质可能对人体DNA产生破坏作用而成为潜在的体内诱变剂或致癌剂，因此，在脱保护产物已经接近药物分子终产品的情况下，基因毒杂质的引入将使后续纯化难度大大增加并严重影响终产品的质量和安全性。基于上述原因，即使如CN1145028A附图4所声称的其制备的匹杉琼马来酸盐纯度可以达到99.285％，但其基因毒性杂质含量仍然超过0.7％，作为药品而言其在纯度和质量上仍是不合格的；4)脱保护完成后，需用KOH水溶液对反应液pH值进行精确调节并过滤后，再加入马来酸水溶液进行酸交换成盐；成盐反应结束后，还需用KOH水溶液再次对反应液pH值进行反向精确调节，如此操作不仅繁琐不便，降低生产效率，而且前后反应液中pH值的频繁变化也不可避免地导致了杂质(主要是PSQ-IMP2，该杂质也由两个互为位置异构体、无法通过HPLC区分的杂质PSQ-IMP2a和PSQ-IMP2b组成，也具有一定的基因毒性)的增加；5)将匹杉琼马来酸盐粗品用50℃的水重结晶，然而马来酸盐在热水中不稳定，因此用热水作为重结晶溶剂，将增加终产品中杂质的含量；6)反应时间和操作时间长，其中脱保护反应需16小时，酸交换成盐后调节pH至3.4后需在室温搅拌40小时，用水重结晶时需加热至50℃1小时后降至室温再搅拌16小时，整个制备过程耗时过长达72小时，不仅操作效率低，也加剧了产物的降解和杂质的富集，从而对药物质量造成影响。尽管该方法声称其提供了高纯度匹杉琼马来酸盐的制备方法，制备得到纯度达99.285％的产品，但本专利技术人按照其实施例中的方法多次重复，均无法重现该结果，所能得到的最好的产品纯度也只有95％左右，所得产品的基因毒性杂质含量非常高，完全不能作为药品使用。因此，仍然需要寻找既操作简便、适合工业化大生产，又能大大降低终产品中的基因毒性杂质的含量，提供制备符合药用的匹杉琼马来酸盐的新方法。
技术实现思路
本专利技术人经过大量试验研究，开发出了一种匹杉琼马来酸盐的优化的制备方法，该方法克服了现有技术的缺陷，不仅简化了操作工序，大大缩短了反应时间，提高了生产效率，而且能够很好地控制和除去杂质，尤其是对人体有着潜在严重危害的基因毒杂质，因此在保证反应收率的基础上制备得到了高纯度和高质量的匹杉琼马来酸盐，从而完成了本专利技术。本专利技术提供了一种高纯度的匹杉琼马来酸盐(1)的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：i)将化合物5(6,9-双[2-(N-叔丁氧羰基氨基)乙基氨基]苯并[g]异喹啉-5,10-二酮)在二氯甲烷(DCM)和三氟乙酸(TFA)中进行脱Boc保护反应，反应结束后所得反应液不经处理直接进行下一步反应；ii)步骤i)得到的反应液用马来酸乙醇溶液进行酸交换反应，过滤得到匹杉琼马来酸盐粗品。其中，步骤i)结束后无需对反应液进行任何后处理，也无需将反应产物匹杉琼三氟乙酸盐分离出来，直接向反应完成后的反应液中加入马来酸乙醇溶液进行步骤ii)的酸交换反应；步骤ii)结束后也无需对所得反应液进行任何后处理，直接将酸交换得到的匹杉琼马来酸盐粗品从反应液中过滤出来。根据本专利技术的一个实施方式，步骤i)如下进行：将化合物5溶于二氯甲烷溶剂中，加入三氟乙酸，直至化合物5反应完全，得反应液1。其中，所述反应的适宜反应温度没有特殊限制，只要可以进行脱Boc保护反应即可，例如可以为室温，例如约10至约30℃，优选约20至约30℃，更优选约20至约25℃；优选在搅拌的情况下加入三氟乙酸；优选以滴加的方式加入三氟乙酸；所述三氟乙酸与化合物5的摩尔比为约10-30:1，优选约10-20:1，更优选约15:1；所述二氯甲烷的用量没有特殊限制，以能够完全溶解化合物5且不会使反应液过于黏稠为宜，一般为化合物5的约8至约20倍(ml/g)，优选为化合物5的约10倍(ml/g)；可用本领域常规检测手段来确定化合物5是否反应完全，例如可采用薄层层析法(TLC)检测，也可采用HPLC法检测。根据本专利技术的一个实施方式，步骤ii)如下进行：向步骤i)所得的反应液1中加入马来酸乙醇溶液，搅拌反应完全后过滤，得匹杉琼马来酸盐粗品。其中，所述反应的适宜反应温度没有特殊限制，例如可以为室温，例如约10至约30℃，优选约20至约30℃，更优选约20至约25℃；优选在搅拌的情况下向反应液1中加入所述马来酸乙醇溶液；所述马来酸乙醇溶液的浓度可以为0.1-1.5mol/L，优选为0.3-1.0mol/L，更优选为0.5mol/L；加入的所述马来酸乙醇溶液中马来酸的总用量与步骤i中化合物5的摩尔比可以本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备匹杉琼马来酸盐的方法，所述方法包括：i)将化合物5在二氯甲烷和三氟乙酸中进行脱Boc保护反应，反应结束后所得反应液不经处理直接进行下一步反应；ii)步骤i)得到的反应液用马来酸乙醇溶液进行酸交换反应，过滤得到匹杉琼马来酸盐粗品。

【技术特征摘要】
1.一种制备匹杉琼马来酸盐的方法，所述方法包括：i)将化合物5在二氯甲烷和三氟乙酸中进行脱Boc保护反应，反应结束后所得反应液不经处理直接进行下一步反应；ii)步骤i)得到的反应液用马来酸乙醇溶液进行酸交换反应，过滤得到匹杉琼马来酸盐粗品。2.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤i)如下进行：将化合物5溶于二氯甲烷溶剂中，加入三氟乙酸，直至化合物5反应完全，得反应液1；优选地，在步骤i)中，反应温度为室温，例如10至30℃，优选20至30℃，更优选20至25℃；优选地，在步骤i)中，三氟乙酸与化合物5的摩尔比为10-30:1，优选10-20:1，更优选15:1；优选地，在步骤i)中，以ml/g计，二氯甲烷的用量为化合物5的8至20倍，优选为化合物5的10倍。3.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤ii)如下进行：向步骤i)所得的反应液1中加入马来酸乙醇溶液，搅拌反应完全后过滤，得匹杉琼马来酸盐粗品；优选将过滤得到的匹杉琼马来酸盐粗品用无水乙醇洗涤；优选将过滤得到的所述匹杉琼马来酸盐粗品进行减压干燥，所述减压干燥的温度优选为40至45℃；优选地，在步骤ii)中，反应温度为室温，例如10至30℃，优选20至30℃，更优选20至25℃；优选地，在步骤ii)中，所述马来酸乙醇溶液的浓度为0.1-1.5mol/L，优选为0.3-1.0mol/L，更优选为0.5mol/L；优选地，在步骤ii)中，加入的所述马来酸乙醇溶液中马来酸的总用量与步骤i中化合物5的摩尔比为4-15:1，优选为5-10:1，更优选为7:1；优选地，在步骤ii)中，所述马来酸乙醇溶液优选为马来酸无水乙醇溶液，并优选为临
\t用前配制；优选地，在步骤ii)中，反应时间为15-30小时，优选17-22小时。4.根据权利要求1所述的方法，其还包括以下步骤iii)：iii)用二甲基亚砜溶解步骤ii)得到的匹杉琼马来酸盐粗品，向其中滴加乙醇，过滤得到匹杉琼马来酸盐纯品。5.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤iii)如下进行：将步骤ii)所得的匹杉琼马来酸盐粗品溶于二甲基亚砜中，滴加乙醇，搅拌后过滤，得匹杉琼马来酸盐纯品；优选将过滤得到所述匹杉琼马来酸盐纯品用无水乙醇洗涤；优选将过滤得到的所述匹杉琼马来酸盐纯品进行减压干燥，所述减压干燥的温度优选为40至45℃；优选地，进行步骤iii)的温度为室温，例如10至30℃，优选20至30℃，更优选20至25℃；优选地，在步骤iii)中，以ml/g计，二甲基亚砜的用量为匹杉琼马来酸盐粗品的6-8倍；优选地，在步骤iii)中，所述乙醇优选为无水乙醇；优选地，在步骤iii)中，以ml/ml计，所述乙醇与二甲基亚砜的用量比为1-3:1，优选为2:1；优选地，在步骤iii)中，所述搅拌的时间为1-2小时。6.根据权利要求4所述的方法，其包括：i)在20-25℃下，以化合物5为原料，在二氯甲烷溶剂和三氟乙酸中进行脱Boc保护反应，反应结束后不经任何处理直接进行下步反应；ii)在20-25℃下，向步骤i)得到的反应液中加入马来酸乙醇溶液，保温反应17-22小时，过滤得到匹杉琼马来酸盐粗品；iii)在20-25℃下，将步骤ii)得到的匹杉琼...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯锋，童成，王莉，邓艳君，王文晶，柴健，俞旭峰，陈鸿翔，翁德英，
申请(专利权)人：海正辉瑞制药有限公司，浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33