一种两亲性聚合物的制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种两亲性聚合物的制备方法及其应用，可有效解决难溶性药物吸收差，疗效差，生物利用度较低，不良反应较多的问题。技术方案为：一种两亲性聚合物由N‑乙烯基吡咯烷酮单体和马来酸格尔伯特二十烷醇单酯连接构成，由马来酸酐和2‑辛基‑十二烷格尔伯特醇酯化生成马来酸格尔伯特醇二十烷单酯，以过氧月桂酰为引发剂，以N‑乙烯基吡咯烷酮和马来酸格尔伯特二十烷醇单酯为单体，在正庚烷中进行自由基聚合反应，制得两亲性聚合物。本发明专利技术以两亲性聚合物为载体材料，将难溶性药物包埋于聚合物胶束内，制成难溶性载药胶束注射剂，有很好的肿瘤抑制作用，且毒性低，可增强难溶性药物的水溶性，改善药物的生物利用度，降低药物毒副作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药领域，特别是一种两亲性聚合物的制备方法及其应用。
技术介绍
目前，载体给药系统，例如脂质体、纳米粒和聚合物胶束等作为一种新型的给药系统已经在临床上取得了可喜的进展。作为载体给药系统的一员，从两亲性共聚物发展而来的聚合物胶束，近十年来深受青睐。它既可以作为很多难溶性药物的微储库，又能避免药物在生物体内环境中失活。载药胶束是热力学、动力学稳定的体系，具有稳定、长效、安全等许多优良的性质，使得聚合物胶束成为难溶性药物理想的输送系统，且在药物释放、基因载体和诊断制剂等很多方面得到广泛地应用。一些水溶性较差的药物，做成制剂尤其是注射剂，需要加入大量的有机溶剂助溶，使用时疼痛感强烈，不良反应较多，出现红肿、红斑、过敏、痉痒等现象，或者做成混悬乳剂，其制剂质量稳定性差，生物利用度较低。因此，一种既能对难溶性药物有效增溶，提高疗效，又能延长药物在体内循环时间，提高药物活性，降低突释效应，增加生物利用度并且毒性小的药物载体是目前在本
急待解决的一项课题。聚乙稀基吡咯烷酮(PVP)具有优异的溶解性、低毒性、成膜性、化学稳定性、生理惰性、粘接能力等特点广泛用于医药卫生、化妆品、食品等领域。格尔伯特醇具有很多特殊性质，它的两个烷基基团均为100%直链烷基，产品呈网状结构，从而使它具有了低粘度、良好的生物降解能力、低色泽和优异的热稳定性等特殊性能。格尔伯特醇因具有很多独特的性质而被广泛应用于制药、化妆品等领域。
技术实现思路
针对上述情况，为解决现有技术之缺陷，本专利技术的目的就是提供一种两亲性聚合物的制备方法及其应用，可有效解决难溶性药物吸收差，疗效差，质量稳定性差，生物利用度较低，使用时疼痛感强烈，不良反应较多的问题。本专利技术的技术方案为：一种两亲性聚合物由N-乙烯基吡咯烷酮单体和马来酸格尔伯特二十烷醇单酯连接构成，结构式为：；其中x为N-乙烯基吡咯烷酮单体的质量数，y为马来酸格尔伯特二十烷醇单酯的质量数，x和y的质量比为x：y=70~99：1~30；其制备方法为由马来酸酐和2-辛基-十二烷格尔伯特醇酯化生成马来酸格尔伯特醇二十烷单酯，以过氧月桂酰为引发剂，以N-乙烯基吡咯烷酮和马来酸格尔伯特二十烷醇单酯为单体，在正庚烷中进行自由基聚合反应，即得两亲性聚合物；具体制备方法为：（1）将马来酸酐和2-辛基-十二烷格尔伯特醇按照摩尔量比1~1.2：0.8～1混合，60～80℃下磁力搅拌，反应5～7小时，将产物在-20~0℃下冷冻，凝固后，用甲醇和水按照体积比2~4：6～8混合的混合液50-250ml，冲洗反应产物，除去过量的未反应马来酸酐，干燥，得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯；（2）取0.02～0.2g引发剂过氧月桂酰，N-乙烯基吡咯烷酮7~9g和步骤（1）所得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯1~3g，加入正庚烷150～250ml，在氮气保护70～90℃下，机械搅拌，得白色沉淀；（3）将步骤（2）所得白色沉淀用40～70℃的正庚烷50~250ml冲洗3～5次，抽滤，室温下干燥24-72小时，得两亲性聚合物。所述方法制备的两亲性聚合物在制备胶束制剂中的应用，所述的胶束制剂包括作为载体的两亲性聚合物和抗肿瘤药物疏水性长春西汀或紫杉醇；所述两亲性聚合物包载长春西汀的载药量为2.01%～9.34%；所述两亲性聚合物包载紫杉醇的载药量为1.12%～8.26%。两亲性聚合物的胶束的制备方法可以是溶剂挥发复溶法和透析法。采用溶剂挥发复溶法制备胶束，包括以下步骤：将两亲性聚合物和抗肿瘤药物按照质量比50~200：1溶于10~30ml有机溶剂中，室温下，转速100～600r/min磁力搅拌，直到溶剂挥干；再加入水30～100ml并超声；8000～12000r/min离心取上清，过滤膜除去未被包覆的药物，得两亲性聚合物的胶束制剂；所述有机溶剂为乙醇，三氯甲烷或乙腈中的任一种。采用透析法制备胶束，包括以下步骤：将两亲性聚合物和抗肿瘤药物按照质量比50~200：1溶于8~25ml有机溶剂中，置于1000Da的透析袋中，用500~1500ml纯水透析4~8天；过滤膜除去未包裹药物，冷冻干燥得两亲性聚合物的胶束制剂；所述有机溶剂为乙醇，二甲基亚砜或甲醇中的任一种。如果载的药为长春西汀，则有机溶剂是乙醇，用量为5~20ml。如果载的药为紫杉醇，则有机溶剂是甲醇，用量为8~25ml。本专利技术通过格尔伯特醇与马来酸酐的酯化产物再与N-乙烯基吡咯烷酮（NVP）聚合，得到了一种NVP为亲水链马来酸格尔伯特醇酯为疏水链的两亲性聚合物，这种两亲性聚合物综合了NVP及格尔伯特醇的特点，以两亲性聚合物为载体材料，将难溶性药物包埋于聚合物胶束内，制成难溶性载药胶束注射剂，有很好的肿瘤抑制作用，且毒性低，可增强难溶性药物的水溶性，改善药物的生物利用度，降低药物毒副作用。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术的具体实施方式作详细说明。本专利技术在具体实施中，是由以下实施例实现。实施例1本专利技术两亲性聚合物的制备方法，包括以下步骤：（1）将马来酸酐8.4g和2-辛基-十二烷格尔伯特醇30ml混合，60℃下磁力搅拌，反应5小时后将产物在-20℃下冷冻，凝固后，用甲醇和水按照体积比4：6混合的混合液50ml，冲洗反应产物，除去过量的未反应马来酸酐，干燥，得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯；（2）取0.1g引发剂过氧月桂酰，N-乙烯基吡咯烷酮9g和步骤（1）所得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯1g，加入正庚烷150ml，在氮气保护70℃下，机械搅拌，得白色沉淀；（3）将步骤（2）所得白色沉淀用40℃的正庚烷150ml冲洗5次，抽滤，室温下干燥48小时，得两亲性聚合物。实施例2本专利技术两亲性聚合物的制备方法，包括以下步骤：（1）将马来酸酐5.6g和2-辛基-十二烷格尔伯特醇20ml混合，80℃下磁力搅拌，反应7小时后将产物在-10℃下冷冻，凝固后，用甲醇和水按照体积比2：8混合的混合液150ml，冲洗反应产物，除去过量的未反应马来酸酐，干燥，得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯；（2）取0.02g引发剂过氧月桂酰，N-乙烯基吡咯烷酮7g和步骤（1）所得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯3g，加入正庚烷250ml，在氮气保护90℃下，机械搅拌，得白色沉淀；（3）将步骤（2）所得白色沉淀用60℃的正庚烷50ml冲洗3次，抽滤，室温下干燥24小时，得两亲性聚合物。实施例3本专利技术两亲性聚合物的制备方法，包括以下步骤：（1）将马来酸酐15g和2-辛基-十二烷格尔伯特醇60ml混合，70℃下磁力搅拌，反应6小时后将产物在0℃下冷冻，凝固后，用甲醇和水按照体积比2：8混合的混合液250ml，冲洗反应产物，除去过量的未反应马来酸酐，干燥，得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯；（2）取0.2g引发剂过氧月桂酰，N-乙烯基吡咯烷酮8g和步骤（1）所得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯2g，加入正庚烷170ml，在氮气保护80℃下，机械搅拌，得白色沉淀；（3）将步骤（2）所得白色沉淀用70℃的正庚烷250ml冲洗4次，抽滤，室温下干燥36小时，得两亲性聚合物。实施例4紫杉醇载药胶束的制备将两亲性聚合物100mg，紫杉醇1mg溶于10ml乙醇中，置于1000Da的透析袋中，用1000ml水透析，第一天换水6次，之后每天换水3次，透析6天，过0.22本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，该聚合物由N‑乙烯基吡咯烷酮单体和马来酸格尔伯特二十烷醇单酯连接构成，结构式为：；其中x为N‑乙烯基吡咯烷酮单体的质量数，y为马来酸格尔伯特二十烷醇单酯的质量数， x和y的质量比为x：y=70~99：1~30；制备方法是：（1）将马来酸酐和2‑辛基‑十二烷格尔伯特醇按照摩尔量比1~1.2：0.8～1混合，60～80℃下磁力搅拌，反应5～7小时，将产物在‑20~0℃下冷冻，凝固后，用甲醇和水按照体积比2~4：6～8混合的混合液50‑250ml，冲洗反应产物，除去过量的未反应马来酸酐，干燥，得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯；（2）取0.02～0.2g引发剂过氧月桂酰，N‑乙烯基吡咯烷酮7~9g和步骤（1）所得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯1~3g，加入正庚烷150～250ml，在氮气保护70～90℃下，机械搅拌，得白色沉淀；（3）将步骤（2）所得白色沉淀用40～70℃的正庚烷50~250ml冲洗3～5次，抽滤，室温下干燥24‑72小时，得两亲性聚合物。

【技术特征摘要】
1.一种两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，该聚合物由N-乙烯基吡咯烷酮单体和马来酸格尔伯特二十烷醇单酯连接构成，结构式为：；其中x为N-乙烯基吡咯烷酮单体的质量数，y为马来酸格尔伯特二十烷醇单酯的质量数，x和y的质量比为x：y=70~99：1~30；制备方法是：（1）将马来酸酐和2-辛基-十二烷格尔伯特醇按照摩尔量比1~1.2：0.8～1混合，60～80℃下磁力搅拌，反应5～7小时，将产物在-20~0℃下冷冻，凝固后，用甲醇和水按照体积比2~4：6～8混合的混合液50-250ml，冲洗反应产物，除去过量的未反应马来酸酐，干燥，得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯；（2）取0.02～0.2g引发剂过氧月桂酰，N-乙烯基吡咯烷酮7~9g和步骤（1）所得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯1~3g，加入正庚烷150～250ml，在氮气保护70～90℃下，机械搅拌，得白色沉淀；（3）将步骤（2）所得白色沉淀用40～70℃的正庚烷50~250ml冲洗3～5次，抽滤，室温下干燥24-72小时，得两亲性聚合物。2.根据权利要求1所述的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将马来酸酐8.4g和2-辛基-十二烷格尔伯特醇30ml混合，60℃下磁力搅拌，反应5小时后将产物在-20℃下冷冻，凝固后，用甲醇和水按照体积比4：6混合的混合液50ml，冲洗反应产物，除去过量的未反应马来酸酐，干燥，得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯；（2）取0.1g引发剂过氧月桂酰，N-乙烯基吡咯烷酮9g和步骤（1）所得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯1g，加入正庚烷150ml，在氮气保护70℃下，机械搅拌，得白色沉淀；（3）将步骤（2）所得白色沉淀用40℃的正庚烷150ml冲洗5次，抽滤，室温下干燥48小时，得两亲性聚合物。3.根据权利要求1所述的两亲性聚合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将马来酸酐5.6g和2-辛基-十二烷格尔伯特醇20ml混合，80℃下磁力搅拌，反应7小时后将产物在-10℃下冷冻，凝固后，用甲醇和水按照体积比2：8混合的混合液150ml，冲洗反应产物，除去过量的未反应马来酸酐，干燥，得马来酸格尔伯特二十烷醇单酯；（2）取0.02g引发剂过氧月桂酰，N-乙烯基吡咯烷酮7g和步骤（1）所得...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡玉荣，牛振喜，陈杰，张宁霞，姚兴，段少峰，黄胜楠，张军霞，王卫萍，刘莹，吉梦飞，李慧丽，李元敏，袁金秀，徐鑫，王娟，赵建辉，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南;41