速效胰岛素组合物制造技术

本发明专利技术是人胰岛素或胰岛素类似物的组合物，所述组合物包含曲前列环素，且比现有胰岛素类似物产品的市售制剂具有更快的药代动力学作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术是用于治疗糖尿病以抵消餐后血糖偏移并用于急性治疗高血糖症的药物胰岛素组合物。所述组合物包括人胰岛素或胰岛素类似物和曲前列环素。所述组合物比现有的市售胰岛素组合物具有胰岛素从注射部位的更快摄取，且其对于长期储存是足够稳定的。所述组合物可用于提供进餐时间胰岛素活性或当需要胰岛素时急性治疗高血糖症。胰岛素的时间-作用曲线对于控制餐后血糖水平是重要的。在健康个体中，胰脏响应于吸收的食物而分泌大量胰岛素(aspikeofinsulin)，这导致血液胰岛素水平在几分钟内升高。在患有1型糖尿病的个体和患有2型糖尿病的某些个体中，必须施用胰岛素。然而，施用的胰岛素缓慢进入血液。进餐开始时胰岛素起效(onset)太慢和释放不足导致进餐后的高血糖症。作用持续时间太长和进餐之间的过多胰岛素引起餐后低血糖症且可有助于增重。先前已努力减少胰岛素产品的时间-作用。开发此类产品的早期努力包括开发新颖的“速效”胰岛素类似物，如赖脯胰岛素(HUMALOG®)和门冬胰岛素(NOVOLOG®)，其通过来自人胰岛素中的氨基酸链的序列的氨基酸序列改变实现快速作用。另一种类似物赖谷胰岛素(APIDRA®)缺乏锌且不形成稳定六聚体。因此，APIDRA®需要额外稳定剂聚山梨醇酯20。在1990年代和2000年代早期，速效胰岛素类似物变得可用。甚至用所谓的速效胰岛素类似物，直至注射后50-90分钟才达到最大胰岛素水平。这比功能正常的胰脏释放的胰岛素更慢，且并不总是符合碳水化合物吸收曲线。已探索的实现快速作用的另一种途径是搜索当与胰岛素组合提供时改善胰岛素的时间-作用曲线的成分。例如，在1980年代，据阐明，当与胰岛素组合施用时前列腺素E1加速胰岛素吸收。Williams，等人,1DiabeticMed.109-13(1984)。然而，前列腺素E1化学不稳定，水溶性极低，且快速分解代谢，这对于在胰岛素组合物中使用是不期望的性状。据阐明加速胰岛素吸收的另一种试剂是蛋白酶抑制剂抑肽酶，但抑肽酶由于其可能诱导免疫反应而不适于重复施用。D.R.Owens,等人,25Br.J.Clin.Pharmac.453-456(1988)。最近，已阐明可通过添加烟碱化合物(诸如烟酰胺)和氨基酸精氨酸和任选谷氨酸来实现与现有胰岛素治疗相比更快的作用起效。参见美国专利号8,324,157。尽管如此，仍需要胰岛素组合物，其意欲在进餐时间使用，所述胰岛素组合物：比现有胰岛素产品，具有胰岛素从注射部位的更快摄取，和更快的作用起效；在长期储存期间在化学上和物理上稳定以使安全性风险降至最低并确保剂量准确度和效力；不导致不可接受水平的注射部位疼痛；和/或需要最小数量的成分和/或赋形剂以实现时间-作用的改善，同时维持足够稳定性。本专利技术寻求提供满足这些需求的制剂。具体而言，本专利技术提供将胰岛素更快摄取至血液中的胰岛素和曲前列环素的制剂。本专利技术还提供比现有市售胰岛素产品更快的作用起效和/或吸收。此外，本专利技术制剂是足够稳定的。此外，本专利技术制剂的施用不导致注射部位不可接受的疼痛。本专利技术制剂实现这些效应，同时使用最小数量的额外组分。根据本专利技术的第一个方面，提供包含胰岛素和曲前列环素的组合物。在一个实施方案中，所述胰岛素选自人胰岛素、或人胰岛素的速效结构变体、突变体或类似物，诸如赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素。在一个优选实施方案中，所述胰岛素是赖脯胰岛素。在一个实施方案中，赖脯胰岛素浓度为约40IU/mL至约500IU/mL。优选地，赖脯胰岛素浓度为100IU/mL或200IU/mL。所述组合物中曲前列环素的量必须足以导致比不含曲前列环素的胰岛素制剂更快的作用起效和/或吸收。本专利技术组合物中使用的曲前列环素的浓度范围为约0.01μM至约30μM、具体地约0.05μM至约26μM、约0.05μM至0.3μM、约0.1μM至0.5μM、约0.3μM至1.5μM、约0.5μM至5.1μM、约1.5μM至5.9μM、约5.1μM至12.8μM、约5.9μM至20μM、约12.8μM至24μM、约20μM至26μM或约26μM至30μM、具体地约0.05μM、0.1μM、0.3μM、0.5μM、1.5μM、5.1μM、5.9μM、12.8μM、20μM、24μM或26μM。胰岛素和曲前列环素以固定剂量组合存在。在本专利技术的一个实施方案中，所述组合物包含一种或多种防腐剂。在一个优选实施方案中，一种或多种防腐剂选自苯酚、间甲酚和苯甲醇。优选地，防腐剂是间甲酚。在一个实施方案中，间甲酚浓度为约2.5mg/mL至约3.8mg/mL。优选地，间甲酚浓度为约3.15mg/mL。在本专利技术的一个实施方案中，组合物包含张度剂。在一个实施方案中，所述张度剂选自甘油和氯化钠。在一个优选实施方案中，所述张度剂是甘油。在另一个优选实施方案中，甘油浓度为约5mg/mL至约20mg/mL。优选地，甘油浓度为约16mg/mL。在一个实施方案中，所述组合物可进一步包含一种或多种稳定剂。在一个优选实施方案中，所述一种或多种稳定剂选自锌、氯化钠、氯化钙和精氨酸。优选地，所述稳定剂是锌。氧化锌可以足以提供期望数量的锌原子的量提供于所述组合物中。本专利技术的某些实施方案的组合物以每6个胰岛素分子约2个至4个锌原子的比率包括锌。某些优选组合物将具有每6个胰岛素分子约2.5个-3.5个锌原子。在某些实施方案中，锌浓度为约0.00525mg/mL至约0.131mg/mL。优选地，当胰岛素浓度为约100IU/mL时，锌浓度为约0.0197mg/mL。在一个实施方案中，所述组合物可进一步包含缓冲剂。在某些实施方案中，所述缓冲剂选自磷酸盐缓冲剂(诸如磷酸氢二钠)、TRIS(2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1,3-二醇；氨丁三醇)或乙酸钠。在某些优选实施方案中，所述缓冲剂是磷酸盐或TRIS。在本专利技术的某些实施方案中，所述组合物的pH为约7.0至约7.8。优选地，pH为约7.4。在一个实施方案中，所述组合物包含浓度为约40IU/mL至约500IU/mL的赖脯胰岛素、浓度为约0.01μM至约30μM的曲前列环素、浓度为约2.5mg/mL至约3.8mg/mL的间甲酚、浓度为约5mg/mL至约20mg/mL的甘油、浓度为约0.00525mg/mL至约0.131mg/mL的锌，且所述组合物的pH为约7.0至约7.8。在一个优选实施方案中，胰岛素浓度为约100IU/mL，曲前列环素浓度为约0.05μM至约26μM，锌浓度为约0.0197mg/mL，间甲酚浓度为约3.15mg/mL，甘油浓度为约16mg/mL，且所述组合物的pH为约7.4。根据本专利技术的第二方面，提供治疗糖尿病的方法，所述方法包括向有需要的人施用有效剂量的任何上述组合物。根据本专利技术的第三方面，提供用作药物的任何上述组合物。在一个实施方案中，所述组合物的用途用于治疗糖尿病。本专利技术还提供任何上述组合物用于制备用于治疗糖尿病的药物的用途。根据本专利技术的第四方面，提供包含任何上述组合物的制品。在一个实施方案中，所述制品是多次使用的小瓶。在另一个实施方案中，所述制品是可重复使用的笔式注射器。在另一个实施方案中，所述制品是用于连续皮下胰岛素输注治疗的泵装置本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含胰岛素和曲前列环素，其中曲前列环素浓度为约0.01μM至约30μM。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.08 US 61/9904021.药物组合物，其包含胰岛素和曲前列环素，其中曲前列环素浓度为约0.01μM至约30μM。2.权利要求1的药物组合物，其中所述胰岛素选自人胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素和赖谷胰岛素。3.权利要求2的药物组合物，其中所述胰岛素是赖脯胰岛素。4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述胰岛素浓度为约40IU/mL至约500IU/mL。5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述胰岛素浓度为约100IU/mL。6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中所述曲前列环素浓度为约0.05μM至约26μM。7.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其进一步包含一种或多种防腐剂。8.权利要求7的药物组合物，其中所述一种或多种防腐剂选自苯酚、间甲酚和苯甲醇。9.权利要求8的药物组合物，其中所述防腐剂是间甲酚。10.权利要求9的药物组合物，其中所述间甲酚浓度为约2.5mg/mL至约3.8mg/mL。11.权利要求10的药物组合物，其中所述间甲酚浓度为约3.15mg/mL。12.权利要求1-11中任一项的药物组合物，其进一步包含张度剂。13.权利要求12的药物组合物，其中所述张度剂选自甘油和氯化钠。14.权利要求13的药物组合物，其中所述张度剂是甘油。15.权利要求14的药物组合物，其中所述甘油浓度为约5mg/mL至约20mg/mL。16.权利要求15的药物组合物，其中所述甘油浓度为约16mg/mL。17.权利要求1-16中任一项的药物组合物，其进一步包含一种或多种稳定剂。18.权利要求17的药物组合物，其中所述一种或多种稳定剂选自锌、氯化钠、氯化钙和精氨酸。19.权利要求18的药物组合物，其中所述稳定剂是锌。20.权利要求19的药物组合物，其中锌的浓度为约0.00525mg/mL至约0.131mg/mL。21.权利要求20的药物组合物，其中锌的浓度为约0.0197mg\...

【专利技术属性】
技术研发人员：ME克里斯特，TA哈迪，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：美国;US