包含抗胆碱能药物、 皮质类固醇和β‑肾上腺素能药物的组合的吸入颗粒制造技术

本发明专利技术涉及包含抗胆碱能药物、β2‑肾上腺素受体激动剂和吸入的皮质类固醇的组合的颗粒剂，它们的制备方法及其用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于通过吸入施用的包含三种活性成分的颗粒剂。具体而言，本专利技术涉及包含抗胆碱能药物、β2-肾上腺素受体激动剂和吸入的皮质类固醇的组合的颗粒剂，它们的制备方法及其用于预防和/或治疗呼吸系统疾病的应用。专利技术背景呼吸系统疾病是世界范围内常见的和重要的病因和死因。事实上，许多人患有炎性和/或阻塞性肺疾病，该类别特征为炎症性的和容易塌陷的气道、气流阻塞、呼气问题及频繁的医疗诊所就诊和住院。炎症性和/或阻塞性肺疾病的类型包括哮喘、支气管扩张、支气管炎和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。具体而言，慢性阻塞性肺疾病(COPD)为多构成的疾病，特征为气流受限和气道炎症。COPD的加重对患者的生活质量、日常活动和一般健康状况有相当大的影响，且对医疗卫生系统而言是一个巨大的负担。因此，COPD处理的目标不仅仅包括减轻症状和预防疾病进展，而且还包括预防和治疗加重。虽然可用的疗法改善临床症状并减少气道炎症，但它们没有明确减缓长期进展或者没有应对所有的疾病构成。随着COPD的负担持续增加，正在研究新的和改善的治疗策略以最优化药物疗法，特别是组合疗法，因为它们的互补作用模式能应对所述疾病的多个构成。来自近期临床试验中的证据表明三联疗法(组合带有吸入的皮质类固醇的抗胆碱能药物和长效β2-肾上腺素受体激动剂)可提供额外的临床益处(相对于与单独用于患有更严重的COPD患者中的各疗法有关的临床益处)。目前，有若干推荐的COPD疗法类型，其中在轻度和中度疾病中，支气管扩张剂、诸如β2-激动剂和抗胆碱能药物是症状处理的主要方法，其在按需要的基础上被处方用于轻度COPD和作为中度COPD的维持疗法。所述支气管扩张剂通过吸入有效地施用，由此增加治疗指数并减少活性物质的副作用。对于更严重的COPD的治疗，原则推荐将吸入的皮质类固醇(ICSs)加入至长效支气管扩张药疗法中。已经对疗法组合进行了研究，因为它们的互补作用模式能应对所述疾病的多种构成。来自近期临床试验中的证据表明三联疗法(组合带有ICS的抗胆碱能药物和长效β2-激动剂(LABA))可提供额外的临床益处(相对于与单独用于中度至严重COPD患者中的各疗法有关的临床益处)。此外，有证据表明只要LABA和ICS存在于相同的作用部位(例如，肺树(pulmonarytree)的小外周气道)，这两种活性成分存在协同作用。不希望受理论所束缚，如果在所述作用部位递送抗毒蕈碱药，则可能发生该作用。目前正在研究的一个令人感兴趣的三联组合包括:i)福莫特罗、特别是其二水合富马酸盐(下文称为FF)，一种长效β-2肾上腺素能受体激动剂，目前临床用于治疗支气管哮喘、COPD和相关障碍；ii)外消旋-格隆溴铵(下文称为GB)，近来批准用于COPD的维持治疗的抗毒蕈碱药；iii)二丙酸倍氯米松(下文称为BDP)，强效抗炎皮质类固醇，其以多种商品名销售用于预防和/或治疗哮喘和其他呼吸系统病症。另一方面，目前的组合吸入产品在各个活性成分的剂量递送上可能有巨大差异性，而其又可能持续随产品储藏条件而变化。因此，提供能制备用于吸入的组合-颗粒的如下方法会是有利的，其将使得可以无显著剂量变化地递送全部三种活性成分。此外，对呈现影响小外周气道的呼吸系统疾病的个体的改善的治疗控制仍然有需求。因此，提供能制备组合-颗粒的方法会是非常有利的，其中全部三种活性成分可以同时到达呼吸树的远端呼吸道，并因此改善小气道输出和相关的控制。现有技术中，已经提出了不同的途径用于制备掺和了两种或更多种活性成分的组合的颗粒。例如，WO02/28377、WO2010/097188和WO2013/021199公开了掺和了特别是LABA和ICS的颗粒。然而，所述文献没有公开掺和了福莫特罗盐、二丙酸倍氯米松和格隆铵盐的组合的颗粒。此外，它们均没有记载到达呼吸树的远端呼吸道的问题。专利技术概述本专利技术涉及用于吸入式制剂中的多组分微粒，每个微粒包含比例为35:10:55至94:1:5w/w/w的二丙酸倍氯米松、福莫特罗的可药用盐和格隆铵的可药用盐的组合，其中所述微粒特征为0.8至1.15、优选0.9至1.10、更优选0.95至1.05的形状因子。有利地全部上述微粒中至少90％具有等于或小于4.5微米、优选等于或小于4.0微米的容量直径，且所述微粒的容量中位直径为1.0至3.0微米、优选1.2至2.5微米、更优选1.5至2.2微米。在第二个方面，本专利技术提供了用于增压定量吸入器(pMDIs)的药物气雾剂制剂，其包含混悬于液化气体推进剂中的上述微粒。在第三个方面，本专利技术提供了增压定量吸入器(pMDI)，其包含填充有前述药物气雾剂制剂的罐和用于递送每日治疗有效剂量的活性成分的计量阀。在第四个方面，本专利技术涉及干粉药物制剂，其包含上述微粒，且任选地包含载体。在第五个方面，本专利技术提供了填充有上述干粉制剂的干粉吸入器。在第六个方面，本专利技术涉及制备所要求的微粒的方法，所述方法包括以下步骤:a)制备预定比例的三种活性成分在适合的溶剂中的溶液；b)从所述三种活性成分的溶液生成气雾剂；c)干燥雾化的小滴，得到微粒；并d)分离生成的微粒。在第七个方面，本专利技术涉及用于预防和/或治疗炎性和/或阻塞性呼吸道疾病、诸如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的所要求的微粒。在第八个方面，本专利技术涉及预防和/或治疗炎性和/或阻塞性呼吸道疾病、诸如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)的方法，所述方法包括通过吸入施用有效量的本专利技术的微粒。在第九个方面，本专利技术涉及所要求的微粒在制备药物中的应用，所述药物用于预防和/或治疗炎性和/或阻塞性呼吸道疾病、诸如哮喘或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。在第十个方面，本专利技术涉及用于吸入式制剂中的多组分微粒，其包含比例为35:10:55和94:1:5w/w/w的二丙酸倍氯米松、福莫特罗的可药用盐和格隆铵的可药用盐的组合，其中所述微粒特征为0.95至1.05的形状因子，且可通过包含以下步骤的方法获得:a)制备预定比例的三种活性成分在适合的溶剂中的溶液；b)从所述三种活性成分的溶液生成气雾剂和c)干燥雾化的小滴，得到微粒。定义术语“毒蕈碱受体拮抗剂”、“抗毒蕈碱药”和“抗胆碱能药物”可以作为同义词使用。术语“格隆铵的可药用盐”是指化合物3-[(环戊基羟基苯乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓的盐。术语“福莫特罗的可药用盐”是指化合物2’-羟基-5’-[(RS)-1-羟基-2-{[(RS)-对-甲氧基-α-甲基苯乙基]氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于吸入式制剂中的多组分微粒，每个微粒包含比例为35:10:55和94:1:5w/w/w的二丙酸倍氯米松、福莫特罗的可药用盐和格隆铵的可药用盐的组合，其中所述微粒特征为0.95至1.05的形状因子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.09 EP 14171644.91.用于吸入式制剂中的多组分微粒，每个微粒包含比例为35:10:55和94:1:5w/w/w的二丙酸倍氯米松、福莫特罗的可药用盐和格隆铵的可药用盐的组合，其中所述微粒特征为0.95至1.05的形状因子。2.根据权利要求1的微粒，其中全部所述微粒中至少90％具有等于或小于4.5微米的容量直径，且所述微粒的容量中位直径为1.0至3.0微米。3.根据权利要求2的微粒，其中所述微粒中不超过10％具有小于0.2微米的容量直径。4.根据权利要求1至3中任意一项的微粒，其中各微粒由富马酸福莫特罗或其二水合物形式、格隆溴铵和二丙酸倍氯米松的组合组成。5.根据权利要求1至4中任意一项的微粒，其中各活性成分以无定形形式存在。6.制备权利要求5微粒的方法，所述方法包括以下步骤:a)制备预定比例的三种活性成分在适合的溶剂中的溶液；b)从所述三种活性成分的溶液生成气雾剂；c)干燥雾化的小滴，得到微粒；并d)分离生成的微粒。7.根据权利要求6的方法，其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、水、DMSO、乙腈及其混合物。...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·苗扎，T·J·罗斯，G·布拉姆比拉，
申请(专利权)人：奇斯药制品公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT