聚合物‑类黄酮缀合物及其用途制造技术

提供了聚合物‑类黄酮缀合物或其药学上可接受的盐、其用途和其制备方法。所公开的聚合物‑类黄酮缀合物可用于治疗性和/或预防性治疗受试者的关节病况。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及聚合物-类黄酮缀合物、其用途和制备方法。所述聚合物-类黄酮缀合物可用于治疗性和/或预防性治疗受试者的关节病况。
技术介绍
骨关节炎是一种常见的退行性关节疾病，它影响全世界数百万人，特别是在老龄群体中。骨关节炎的症状包括软骨损伤、软骨下骨硬化、骨赘形成和滑膜炎症。这些症状随时间而恶化，造成受影响的关节的疼痛和失能。因此，骨关节炎显著影响患者的生活质量。骨关节炎的发病机理是复杂的，并且未被完全理解。应当认识到，关节上的机械应力可以导致软骨随时间而退化(磨损和撕裂)。遗传因素是骨关节炎发病机理的部分原因，因为软骨的内在质量和关节的解剖结构可以以更易于损伤的方式发育。炎症也参与骨关节炎发展。在骨关节炎软骨、滑液、滑膜和软骨下骨中促炎性细胞因子如白细胞介素-113(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)升高。这些细胞因子抑制软骨细胞外基质(ECM)的合成并增加降解软骨中II型胶原的基质金属蛋白酶(MMP)的产生。滑膜的炎症或滑膜炎导致分泌更多的促炎性细胞因子的炎性细胞的浸润，从而通过进一步增加MMP的产生而加重患病状况。目前没有治愈骨关节炎的方法。现有的治疗目的在于通过非药理学和/或药理学方式缓解疼痛并改进关节功能。如果患者未从非药物治疗和药物治疗的组合中获益，则可以考虑关节置换手术。近年来，类黄酮已经引起了很多关注，因为已认识到它们具有生物学和药理学性质。然而，类黄酮的活性半衰期在体内限于几小时。因此，尽管类黄酮具有有利的性质，但由于固有的体积约束，因此通过直接大量摄取来实现该化合物在体内的治疗水平是不切实际的。也就是说，为了通过单独的饮食从类黄酮获得治疗或药理学益处，将需要摄取大于实际消耗量的大量的食物和饮料。在通过口服摄入食物和饮料消耗类黄酮的情况下，类黄酮可以起到作为抗氧化剂的作用，以保护消化道在消化期间免受氧化性损伤。然而，可以预期类黄酮仅保留在消化道中，因此它们有益的生理活性不可能在组织中被利用。此外，它们的强疏水性以及它们与蛋白质形成复合物的倾向使得难以在肠胃外递送这些化合物。因此，需要提供克服或至少改善上述一种或多种病况的治疗。
技术实现思路
本公开提供了可用于治疗性和/或预防性治疗受试者的关节病况的聚合物-类黄酮缀合物。本公开进一步提供了用于形成所述聚合物-类黄酮缀合物的方法。根据本公开的第一方面，提供了聚合物-类黄酮缀合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗性和/或预防性治疗受试者的关节病况的药物中的用途。在本公开的第二方面，提供了用于治疗性和/或预防性治疗受试者的关节病况的聚合物-类黄酮缀合物或其药学上可接受的盐。在本公开的第三方面，提供了治疗或预防关节病况的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的聚合物-类黄酮缀合物。有利地，第一到第三方面的所公开的聚合物-类黄酮缀合物可以用于治疗骨关节炎。第一方面的所公开的聚合物-类黄酮缀合物可以有利地改善关节功能并减少疼痛。进一步有利地，第一到第三方面的所公开的聚合物-类黄酮缀合物可以恢复软骨缺陷，从而修复软骨。有利地，使用第一到第三方面的所公开的聚合物-类黄酮缀合物可以潜在地增强类黄酮的治疗结果。进一步有利地，注射第一到第三方面的所公开的聚合物-类黄酮缀合物可以克服类黄酮在口服施用时的低生物利用度。进一步有利地，注射第一到第三方面的所公开的聚合物-类黄酮缀合物可以以低频率进行。在本公开的第四方面，提供了用于形成聚合物-类黄酮缀合物的方法，其包括以下步骤：(a)使含有胺的化合物与一种或多种类黄酮连接，从而形成带有游离胺基的类黄酮；和(b)通过亲核加成使(a)的产物与聚合物缀合。有利地，第四方面的所公开的方法可以允许聚合物通过高效且有成本效益的方法与类黄酮缀合。定义本文所用的以下词语和术语应当具有所指示的含义：如本文所用的术语“关节病况”是指涉及调节肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、基质金属蛋白酶-3(MMP-3)和/或基质金属蛋白酶-13(MMP-13)表达的病况。例如，术语“关节病况”是指与受试者的关节和结缔组织相关的病况，并且可以包括例如关节炎、软骨损伤、关节疼痛、关节炎症、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、软骨下骨硬化、滑膜炎症和骨赘形成的病况。如本文所用的术语“关节炎”是指例如骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎、牛皮癣性关节炎和强直性脊柱炎。如本文所用的术语“关节疼痛”包括例如骨关节炎性关节疼痛、类风湿性关节炎性关节疼痛、炎性关节疼痛、急性关节疼痛和慢性关节疼痛。如本文所用的术语“关节炎症”包括例如关节炎性关节炎症、骨关节炎性关节炎性关节炎症和类风湿性关节炎性关节炎症。如本文所用的术语“软骨损伤”包括例如骨关节炎性关节或类风湿性关节炎性关节中的损伤。如本文所用的术语“软骨修复”包括例如软骨损伤、撕裂、畸形或缺陷的愈合和再生、以及在预防对软骨组织的损伤中的预防性用途。软骨损伤可以在关节内。如本文所用的术语“酰胺基”是指式“-C(O)NRxRy”的基团，其中Rx和Ry可以独立地为氢、烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环。如本文所用的术语“酰氨基”是指式“-C(O)NRx-”的基团，其中Rx可以是氢、烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环。酰氨基可以通过羰基或氨基连接到母体分子部分。如本文所用的术语“受试者”是指人和非人动物。如本文所用的术语“接头”是指可以连接聚合物和类黄酮的任何化学基团，并且包括例如包含一个或多个各种原子基团的分子，所述原子基团包括任选取代的杂烷基、亚甲基(-CH2-)、直链亚烷基、支链亚烷基、芳基、杂芳基、脂环基、聚亚烷基二醇基团(如环氧乙烷基团；-O-CH2-CH2-)、酰胺基(-CONH-)、胺基(-NH-)、酰胺基(-NHC(O)-或-C(O)NH-)、醚基(-O-)、氨基甲酸酯基、缩醛基、酰氨基酯基、烯基和其组合。如本文所用的术语“硫醇接头”是指包含一个或多个硫醇基(-SH)的分子，所述一个或多个硫醇基通过一个或多个连接原子共价接合。硫醇连接的硫醇基可以通过一个或多个各种原子基团接合，所述原子基团包括亚甲基(-CH2-)、直链亚烷基、支链亚烷基、芳基、杂芳基、脂环基、聚亚烷基二醇基团(如环氧乙烷基团；-O-CH2-CH2-)、酰胺基(-CONH-)、胺基(-NH-)、酰胺基(-NHC(O)-或-C(O)NH-)、醚基(-O-)、氨基甲酸酯基、缩醛基、酰氨基酯基、烯基和其组合。如本文所用的术语“含有胺的化合物”是指含有一个或多个胺基(-NR2，其中R可以独立地为氢、烷基、芳基、环烷基、环烯基或杂环)的化合物。如本文所用的术语“杂烷基”是指被一个或多个可以相同或不同的杂原子取代的如上所定义的烷基部分，其具有一个或多个碳原子，例如1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个碳原子，其中与分子其余部分的连接点通过所述杂烷基的碳原子或杂原子。合适的杂原子包括O、S和N。非限制性示例包括醚基、硫醚基、胺基、羟甲基、3-羟丙基、1,2-二羟乙基、2-甲氧基乙基、2-氨基乙基、2-二甲基氨基乙基等。杂烷基可以任选被取代。本文所用的术语“任选被取代”意指该术语所指代的基团可以未被取代，或者可以被一个或多个除氢以外的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚合物‑类黄酮缀合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗性和/或预防性治疗受试者的关节病况的药物中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.15 SG 10201402361X1.一种聚合物-类黄酮缀合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗性和/或预防性治疗受试者的关节病况的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述关节病况选自由以下各项组成的组：关节炎、软骨损伤、关节疼痛、关节炎症、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、软骨下骨硬化、滑膜炎症和骨赘形成。3.根据权利要求2所述的用途，其中所述关节炎选自由以下各项组成的组：骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎、牛皮癣性关节炎和强直性脊柱炎。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述关节病况的治疗性和/或预防性治疗导致软骨修复。5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中一种或多种类黄酮与所述聚合物缀合。6.根据权利要求1-5中任一项所述的用途，其中所述聚合物通过接头与所述一种或多种类黄酮缀合。7.根据权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述一种或多种类黄酮是单体类黄酮或二聚体类黄酮。8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述聚合物在所述类黄酮的A环处与所述一种或多种类黄酮缀合。9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中所述聚合物在所述类黄酮的A环的C6位和/或C8位与所述类黄酮缀合。10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中所述聚合物含有游离醛或可以在酸的存在下转化为游离醛的基团，通过所述聚合物经由所述游离醛基与所述类黄酮的A环的C6位和/或C8位反应而形成的连接使所述聚合物在所述类黄酮的A环的C6位和/或C8位缀合。11.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述聚合物与所述类黄酮的B环缀合。12.根据权利要求1-7和11中任一项所述的用途，其中所述聚合物在所述类黄酮的B环的C2位和/或C6位与所述类黄酮缀合。13.根据权利要求1-7和11-12中任一项所述的用途，其中所述聚合物通过硫醇接头与所述类黄酮缀合。14.根据权利要求1-13中任一项所述的用途，其中所述聚合物选自由以下各项组成的组：多糖、多核苷酸、多肽、合成的聚合物和其混合物。15.根据权利要求14所述的用途，其中所述多糖选自由以下各项组成的组：透明质酸、葡聚糖、纤维素、直链淀粉、淀粉、明胶、海藻酸盐、壳聚糖、角叉菜胶、环糊精、硫酸葡聚糖、Ficoll、结冷胶、瓜尔胶、果胶、聚蔗糖、普鲁兰多糖、硬葡聚糖、黄原胶和木葡聚糖。16.根据权利要求14所述的用途，其中所述多核苷酸选自由以下各项组成的组：适体、DNA、小干扰RNA(siRNA)、微小RNA、肽核酸(PNA)和小发夹RNA(shRNA)。17.根据权利要求14所述的用途，其中所述多肽选自由以下各项组成的组：蛋白质、抗体、抗体片段、Aptide、肽和聚(氨基酸)。18.根据权利要求14所述的用途，其中所述合成的聚合物包含选自由以下各项组成的组的单体：烯烃、醚、羧酸、亚胺、酰胺、胺、酐、碳酸酯、酯、原酸酯和氨基甲酸乙酯。19.根据权利要求18所述的用途，其中所述合成的聚合物选自由以下各项组成的组：聚(丙烯酰胺)、聚(烯丙基胺)、聚酐、聚(β-氨基酯)、聚(琥珀酸丁二酯)、聚己内酯、聚碳酸酯、聚二烷酮、聚乙烯亚胺、聚(甘油)、聚乙醇酸、聚(3-羟基丙酸)、聚(N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺)、聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(原酸酯)、聚(2-唑啉)、聚(癸二酸)、聚(对苯二甲酸磷酸酯)共聚物、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)和其组合。20.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述类黄酮选自由以下各项组成的组：黄酮、异黄酮、黄烷、原花色素和花色素。21.根据权利要求20所述的用途，其中所述类黄酮选自由以下各项组成的组：(-)-表儿茶素、(+)-表儿茶素、(-)-儿茶素、(+)-儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、非瑟酮醇、没食子儿茶素、没食子儿茶素没食子酸酯、牧豆树醇和刺槐亭醇、鞣花单宁、没食子单宁、乌龙茶氨酸、褐藻单宁、单宁、茶柠檬素、茶二苯并托酚酮、茶黄素、茶萘醌、茶红素、聚酯型儿茶素和其混合物。22.根据权利要求13-21中任一项所述的用途，其中所述硫醇接头进一步包含与所述聚合物结合的部分，其中所述部分选自由以下各项组成的组：酰胺、胺、烷基、烯基、芳基、酯、碳酸酯、醚、酰氨基、酰氨基酯、氨基甲酸酯和缩醛基。23.根据权利要求14-15中任一项所述的用途，其中所述多糖与至少一种表没食子儿茶素没食子酸酯缀合。24.根据权利要求23所述的用途，其中所述多糖与两种表没食子儿茶素没食子酸酯缀合。25.根据权利要求23所述的用途，其中所述多糖通过硫醇接头与至少一种表没食子儿茶素没食子酸酯缀合。26.根据权利要求23或25所述的用途，其中所述多糖在所述表没食子儿茶素没食子酸酯的B环的C2和/或C6环与至少一种表没食子儿茶素没食子酸酯缀合。27.根据权利要求23-24中任一项所述的用途，其中所述多糖在所述表没食子儿茶素没食子酸酯的A环的C6位和/或C8位与至少一种表没食子儿茶素没食子酸酯缀合。28.根据权利要求1所述的用途，其中所述聚合物-类黄酮缀合物为式1：其中：每个n独立地为0到50000的整数，包括端值在内；并且每个m独立地为0到50000的整数，包括端值在内，其中n或m中的至少一个不为0。29.根据权利要求1所述的用途，其中所述聚合物-类黄酮缀合物为式2：其中：每个n独立地为0到50000的整数，包括端值在内；并且每个m独立地为0到50000的整数，包括端值在内，其中n或m中的至少一个不为0。30.根据权利要求28或29中任一项所述的用途，其中所述式1或式2的聚合物-类黄酮缀合物具有0.1％到50％的缀合度。31.一种用于形成聚合物-类黄酮缀合物的方法，包括以下步骤：(a)使含有胺的化合物与一种或多种类黄酮连接，从而形成带有游离胺基的类黄酮；和(b)通过亲核加成使(a)的产物与聚合物缀合。32.根据权利要求31所述的方法，其中步骤(a)包括使含有胺的化合物与两种类黄酮连接，从而形成含有胺的桥接类黄酮二聚体。33.根据权利要求31-32中任一项所述的方法，其中步骤(b)在偶联剂的存在下进行。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述偶联剂选自由以下各项组成的组：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)、1-乙基-3-(3-二甲基二环己基碳二亚胺(DCC)盐酸盐、二异丙基碳二亚胺(DIC)、羰基二咪唑、二亚胺代己二酸二甲酯、N-羟基琥珀酰亚胺、氯甲酸对硝基苯酯和1-(对甲苯磺酰基)咪唑。35.一种聚合物-类黄酮缀合物或其药学上可接受的盐，用于治疗性和/或预防性治疗受试者的关节病况。36.根据权利要求35所述的缀合物，其中所述关节病况选自由以下各项组成的组：关节炎、软骨损伤、关节疼痛、关节炎症、系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病、软骨下骨硬化、滑膜炎症和骨赘形成。37.根据权利要求36所述的缀合物，其中所述关节炎选自由以下各项组成的组：骨关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎、幼年型关节炎、牛皮癣性关节炎和强直性脊柱炎。38.根据权利要求35-37所述的缀合物，其中所述关节病况的治疗性和/或预防性治疗导致软骨修复。39.根据权利要求35-38中任一项所述的缀合物，其中一种或多种类黄酮与所述聚合物缀合。40.根据权利要求35-39中任一项所述的缀合物，其中所述聚合物通过接头与所述一种或多种类黄酮缀合。41.根据权利要求35-40中任一项所述的缀合物，其中所述一种或多种类黄酮是单体类黄酮或二聚体类黄酮。42.根据权利要求35-41中任一项所述的缀合物，其中所述聚合物在所述类黄酮的A环处与所述一种或多种类黄酮缀合。43.根据权利要求35-42中任一项所述的缀合物，其中所述聚合物在所述类黄酮的A环的C6位和/或C8位与所述类黄酮缀合。44.根据权利要求35-43中任一项所述的缀合物，其中所述聚合物含有游离醛或可以在酸的存在下转化为游离醛的基团，通过所述聚合物经由所述游离醛基与所述类黄酮的A环的C6位和/或C8位反应而形成的连接使所述聚合物在所述类黄酮的A环的C6位和/或C8位缀合。45.根据权利要求35-41中任一项所述的用途，其中所述聚合物与所述类黄酮的B环缀合。46.根据权利要求35-41和45中任一项所述的用途，其中所述聚合物在所述类黄酮的B环的C2位和/或C6位与所述类黄酮缀合。47.根据权利要求35-41和45-46中任一项所述的缀合物，其中所述聚合物通过硫醇接头与所述类黄酮缀合。48.根据权利要求35-47中任一项所述的缀合物，其中所述聚合物选自由以下各项组成的组：多糖、多核苷酸、多肽、合成的聚合物和其混合物。49.根据权利要求48所述的缀合物，其中所述多糖选自由以下各项组成的组：透明质酸、葡聚糖、纤维素、直链淀粉、淀粉、明胶、海藻酸盐、壳聚糖、角叉菜胶、环糊精、硫酸葡聚糖、Ficoll、结冷胶、瓜尔胶、果胶、聚蔗糖、普鲁兰多糖、硬葡聚糖、黄原胶和木葡聚糖。...

【专利技术属性】
技术研发人员：栗泽元一，李璠，
申请(专利权)人：新加坡科技研究局，
类型：发明
国别省市：新加坡;SG