3‑(嘧啶‑2‑基)咪唑并[1,2‑a]吡啶制造技术

本申请涉及式(I)的新型3‑(嘧啶‑2‑基)咪唑并[1,2‑a]吡啶，其制备方法，其单独或以组合形式治疗和/或预防疾病的用途，以及其在生产用于治疗和/或预防疾病（尤其是用于治疗和/或预防心血管疾病）的药物上的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请涉及新型3-(嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶，涉及其制备方法，涉及其单独或以组合形式治疗和/或预防疾病的用途，并且涉及其在生产用于治疗和/或预防疾病（尤其是用于治疗和/或预防心血管疾病）的药物上的用途。哺乳动物细胞内最重要的细胞传输系统之一是环磷酸鸟苷(cGMP)。其与从内皮释放的并传输激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP体系。鸟苷酸环化酶催化从三磷酸鸟苷(GTP)生物合成cGMP。目前已知的此家族的代表可以根据结构特征或根据配体类型而被归为两类：可以由利钠肽刺激的颗粒状鸟苷酸环化酶，以及可以有NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基组成并且很可能含有一个血红素/异源二聚体，作为调控中心的一部分。这对于活化机制而言至关重要。NO能够结合血红素的铁原子并因而显著提高酶活性。相反地，不含血红素的制备物无法被NO刺激。一氧化碳(CO)也能够结合血红素的中心铁原子，但CO的刺激比NO小得多。通过形成cGMP，并由于磷酸二酯酶(PDE)、离子通道和蛋白激酶所带来的调控，鸟苷酸环化酶在各种生理过程中扮演着重要角色，特别是在平滑肌细胞的松弛和增殖中、在血小板聚集和血小板粘附中和在神经信号传导中，以及也在基于对上述过程的破坏的疾病中。在病理生理状态下，NO/cGMP体系可以被抑制，其可以导致，例如，高血压、血小板活化、细胞增殖增加、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓、中风和性功能障碍。由于预期的高效率和低水平的副作用，针对此类疾病而通过靶向生物体内cGMP信号通路的可能的NO依赖性治疗是一种很有前途的方法。迄今为止，对于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激而言，用途仅限于制造化合物如有机硝酸盐，其作用是基于NO。后者是通过生物转化形成的，并通过攻击血红素的中心铁原子而活化可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用以外，耐受性的形成是这种治疗模式的关键缺陷之一。几年前，描述了一些直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶（即不会事先释放NO）的物质，例如3-(5'-羟甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1;Wu等人,Blood84(1994),4226;Mülsch等人,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]。最近的可溶性鸟苷酸环化酶刺激因子当中包括BAY41-2272、BAY41-8543和Riociguat(BAY63-2521)(参见，例如，StaschJ.-P.等人,Nat.Rev.DrugDisc.2006;5:755-768;StaschJ.-P.等人,ChemMedChem2009;4:853-865.StaschJ.-P.等人,Circulation2011;123:2263-2273)。有趣的是，这些sGC刺激因子中的一些，例如YC-1或BAY41-2272，除了直接刺激鸟苷酸环化酶之外也具有PDE5-抑制作用。为了使cGMP通路最大化，在药理学上需要刺激cGMP的合成并同时抑制通过PDE5的降解。这种双重原理在药理学上尤其有利(参见，例如，Oudout等人,Eur.Urol.2011,60,1020-1026;Albersen等人,JSexMed.2013;10,1268-1277)。当本专利技术的化合物根据B-2中的研究表现出对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的影响（最低有效浓度(MEC)≤3µM），并且根据B-3中的研究表现出对人磷酸二酯酶5(PDE5)的抑制（IC50<100nM）时，这种双重原理在本专利技术的上下文中得到应验。磷酸二酯酶5(PDE5)是这样的酶之一的名字，其裂解cGMP中的磷酯键，形成5'-一磷酸鸟苷(5´-GMP)。在人体内，磷酸二酯酶5存在于，例如，阴茎海绵体和肺动脉的平滑肌中。通过（用例如西地那非、伐地那非和他达拉非）抑制PDE5而阻断cGMP降解导致松弛信号通路的信号增强并具体导致阴茎海绵体中的供血增加和肺部血管中的压力降低。其用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压。除了PDE5，还存在专门裂解cGMP的磷酸二酯酶(StaschJ.-P.等人Circulation2011;123,2263-2273)。WO03/095451公开了氨基甲酸根取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激因子。WO2010/065275和WO2011/149921公开了取代的吡咯-和二氢吡啶并嘧啶作为sGC活化因子。WO2012/004259描述了稠合的氨基嘧啶，而WO2012/004258、WO2012/143510、WO2012/152629和WO2013/030288描述了稠合的嘧啶和三嗪，作为sGC刺激因子。尤其是在EP0266890-A1、WO89/03833-A1、JP01258674-A[cf.Chem.Abstr.112:178986]、WO96/34866-A1、EP1277754-A1、WO2006/015737-A1、WO2008/008539-A2、WO2008/082490-A2、WO2008/134553-A1、WO2010/030538-A2、WO2011/113606-A1和WO2012/165399-A1中描述了可用于治疗疾病的各种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物。本专利技术的目的是提供新型的物质，其作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激因子起作用，并且也用作可溶性鸟苷酸环化酶和磷酸二酯酶-5抑制剂(双重原理)的刺激因子；相比于现有技术已知的化合物其具有相同的或提高的治疗特性，例如针对它们的体内特性，例如它们的药代动力学和药效动力学特性和/或它们的代谢特性和/或它们的计量-活性关系。本专利技术提供了具有通式（I）的化合物其中A表示CH2、CD2或CH(CH3)，R1表示(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和三氟甲基，其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，并且其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，R2表示氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3表示氢，R4表示氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、乙炔基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基，R5表示氢，E表示氮或CR6，其中R6表示氢、氘、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基、环丙基、环丁基、羟基、-OR7、-NR8R9、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、-C(=O)-NR10R11、5-或6-元杂芳基，其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、氨基、-N(C=O)R12、(C1-C4)-烷基磺酰氨基、(C3-C6)-环烷基磺酰氨基、环丙基和环丁基，其本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物其中A 表示CH2、CD2或CH(CH3)，R1 表示(C4‑C6)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基或苯基，其中(C4‑C6)‑烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和三氟甲基，其中(C3‑C7)‑环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1‑C4)‑烷基，并且其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C6)‑环烷基、(C1‑C4)‑烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，R2 表示氢、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷氧基‑(C1‑C4)‑烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3 表示氢，R4 表示氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、乙炔基、(C3‑C7)‑环烷基或(C1‑C4)‑烷氧基，R5 表示氢，E 表示氮或CR6，其中R6 表示氢、氘、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C6)‑烷基、(C2‑C6)‑炔基、环丙基、环丁基、羟基、‑OR7、‑NR8R9、羟基羰基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、‑C(=O)‑NR10R11、5‑或6‑元杂芳基，其中(C1‑C6)‑烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷氧基、羟基、氨基、‑N(C=O)R12、(C1‑C4)‑烷基磺酰氨基、(C3‑C6)‑环烷基磺酰氨基、环丙基和环丁基，其中R12 表示(C3‑C7)‑环烷基或(C1‑C4)‑烷基，其中(C1‑C4)‑烷基可被三氟甲基或二氟甲基取代，其中(C2‑C6)‑炔基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、环丙基和环丁基，其中5‑或6‑元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、(C1‑C4)‑烷基、羟基、氨基和环丙基，其中R7 表示(C1‑C6)‑烷基或5‑元杂芳基，其中(C1‑C6)‑烷基可被三氟甲基、(C1‑C4)‑烷氧基、羟基、环丙基或环丁基取代，其中R8 表示氢、(C1‑C6)‑烷基或(C3‑C7)‑环烷基，其中(C3‑C7)‑环烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1‑C4)‑烷基、羟基、氨基、氟、三氟甲基和二氟甲基，并且其中(C1‑C6)‑烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、(C1‑C4)‑烷氧基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、5‑至7‑元氮杂‑杂环基和苯基，其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、(C1‑C4)‑烷基和(C1‑C4)‑烷氧基，其中5‑至7‑元氮杂‑杂环基可被1至4个氟取代基取代，并且其中(C3‑C7)‑环烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1‑C4)‑烷基和羟基，其中R9 表示氢或(C1‑C6)‑烷基，或者R8和R9连同其所附接至的氮原子而形成3‑至8‑元杂环，其中所述3‑至8‑元杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、(C1‑C4)‑烷基、羟基羰基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、羟基和氨基，其中(C1‑C4)‑烷基可被羟基羰基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、羟基或氨基取代，其中R10 表示氢、(C1‑C6)‑烷基或(C3‑C7)‑环烷基，其中(C3‑C7)‑环烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1‑C6)‑烷基、羟基、三氟甲基和二氟甲基，并且其中(C1‑C6)‑烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C3‑C7)‑环烷基、(C1‑C4)‑烷氧基、羟基、氨基、三氟甲基和二氟甲基，其中R11 表示氢或(C1‑C4)‑烷基，或者R10和R11连同其所附接至的氮原子而形成3‑至7‑元杂环，其中所述3‑至7‑元杂环可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、(C1‑C4)‑烷基、羟基和氨基，其中(C1‑C4)‑烷基可被羟基取代，L 表示#1‑CR13AR13B‑(CR14AR14B)m‑#2 基团，其中#1 表示附接至所述羰基的点，#2 表示附接至所述嘧啶环或三嗪环的点，m 表示数字0、1或2，R13A 表示氢、三氟甲基或(C1‑C4)‑烷基，R13B 表示氢、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基或(C3‑C7)‑环烷基，其中(C1‑C6)‑烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C3‑C7)‑环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，或者R13A和R13B连同其所附接至的碳原子而形成3‑至6‑元碳环，R14A 表示氢、氟、(C1‑C4)‑烷基或羟基，R14B 表示氢、氟、(C1‑C4)‑...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.19 EP 14155731.41.式(I)的化合物其中A表示CH2、CD2或CH(CH3)，R1表示(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和三氟甲基，其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，并且其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C6)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，R2表示氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、环丙基、单氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3表示氢，R4表示氢、卤素、氰基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、乙炔基、(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷氧基，R5表示氢，E表示氮或CR6，其中R6表示氢、氘、卤素、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基、环丙基、环丁基、羟基、-OR7、-NR8R9、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、-C(=O)-NR10R11、5-或6-元杂芳基，其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、氨基、-N(C=O)R12、(C1-C4)-烷基磺酰氨基、(C3-C6)-环烷基磺酰氨基、环丙基和环丁基，其中R12表示(C3-C7)-环烷基或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可被三氟甲基或二氟甲基取代，其中(C2-C6)-炔基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自二氟甲基、三氟甲基、羟基、氨基、环丙基和环丁基，其中5-或6-元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、(C1-C4)-烷基、羟基、氨基和环丙基，其中R7表示(C1-C6)-烷基或5-元杂芳基，其中(C1-C6)-烷基可被三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、环丙基或环丁基取代，其中R8表示氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，其中(C3-C7)-环烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基、氨基、氟、三氟甲基和二氟甲基，并且其中(C1-C6)-烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基、5-至7-元氮杂-杂环基和苯基，其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，其中5-至7-元氮杂-杂环基可被1至4个氟取代基取代，并且其中(C3-C7)-环烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、(C1-C4)-烷基和羟基，其中R9表示氢或(C1-C6)-烷基，或者R8和R9连同其所附接至的氮原子而形成3-至8-元杂环，其中所述3-至8-元杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基和氨基，其中(C1-C4)-烷基可被羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、羟基或氨基取代，其中R10表示氢、(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-环烷基，其中(C3-C7)-环烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C6)-烷基、羟基、三氟甲基和二氟甲基，并且其中(C1-C6)-烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C3-C7)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、氨基、三氟甲基和二氟甲基，其中R11表示氢或(C1-C4)-烷基，或者R10和R11连同其所附接至的氮原子而形成3-至7-元杂环，其中所述3-至7-元杂环可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、(C1-C4)-烷基、羟基和氨基，其中(C1-C4)-烷基可被羟基取代，L表示#1-CR13AR13B-(CR14AR14B)m-#2基团，其中#1表示附接至所述羰基的点，#2表示附接至所述嘧啶环或三嗪环的点，m表示数字0、1或2，R13A表示氢、三氟甲基或(C1-C4)-烷基，R13B表示氢、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基或(C3-C7)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C3-C7)-环烷基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，或者R13A和R13B连同其所附接至的碳原子而形成3-至6-元碳环，R14A表示氢、氟、(C1-C4)-烷基或羟基，R14B表示氢、氟、(C1-C4)-烷基或三氟甲基，及其N-氧化物、盐、溶剂化物、所述N-氧化物的盐以及所述N-氧化物和盐的溶剂化物。2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中A表示CH2，R1表示苯基，其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基和甲基，R2表示氢、甲基、乙基或环丙基，R3表示氢，R4表示氢、氟、氯、甲基或乙基，R5表示氢，E表示氮或CR6，其中R6表示氢、氯、碘、氰基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基、环丙基、羟基、-OR7、-NR8R9、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、-C(=O)-NR10R11或5-元杂芳基，其中(C1-C6)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、-N(C=O)R12、甲基磺酰氨基、环丙基和环丁基，其中R12表示环丙基、环丁基、甲基或乙基，其中(C2-C6)-炔基可被环丙基或环丁基取代，其中5-元杂芳基可被氯、甲基、乙基或羟基取代，其中R7表示(C1-C4)-烷基或吡唑基，其中(C1-C4)-烷基可被三氟甲基、甲氧基、羟基或环丙基取代，其中R8表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，其中(C3-C6)-环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、乙基或羟基，并且其中(C1-C4)-烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、(C1-C4)-烷基、(C3-C5)-环烷基、吡咯烷基、哌啶基、甲氧基、乙氧基、羟基、氨基、三氟甲基、二氟甲基、单氟甲基和苯基，其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基和甲氧基，其中吡咯烷基和哌啶基可被氟双取代，并且其中(C3-C7)-环烷基可被羟基取代，其中R9表示氢或甲基，或者R8和R9连同其所附接至的氮原子而形成4-至7-元杂环，其中所述4-至7-元杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、羟基羰基、羟基和氨基，其中(C1-C4)-烷基可被羟基羰基、羟基或氨基取代，其中R10表示氢、(C1-C4)-烷基或(C3-C6)-环烷基，其中(C3-C6)-环烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基、乙基或羟基，并且其中(C1-C4)-烷基可被1或2个取代基取代，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：A瓦卡洛波洛斯，A格罗莫夫，M福尔曼，D布罗克施奈德，JP斯塔施，T马奎特，A特施特根，F旺德，G雷德利希，D朗，李民坚，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE