1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物及其合成方法技术

本发明专利技术公开了一系列1‑氧‑2，8‑二氮杂环壬烷衍生物及其合成方法。本发明专利技术所述的1‑氧‑2，8‑二氮杂环壬烷衍生物具有如下式(I)所示结构，其合成方法为：取如下式(II)所示化合物和式(III)所示化合物，置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品。本发明专利技术所述方法简单易控，周期短，不需无水无氧条件。所述式(I)、式(II)和式(III)所示结构的化合物分别如下：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及一种1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物及其合成方法。
技术介绍
二氮杂环壬烷骨架是天然产物及药物分子中重要的核心骨架，是重要的生理活性单元，在抗肿瘤、抗癌等方面具有重要的应用。由于二氮杂九元环骨架一直是有机合成中的难点和挑战，使得这类化合物的应用受到了很大的限制。目前合成这一九元杂环骨架的策略可以通过钯催化的串联反应(R.Shintani,K.Ikehata,T.Hayashi,J.Org.Chem.2011,76,4776-4780)，多组分的串联反应(A.F.DelaTorre,D.G.Rivera,O.Concepción,R.Echemendia,A.G.Correa,M.W.Paixao,J.Org.Chem.2016,81,803-809)等，但这些方法都存在底物受限，官能团兼容性差，以及使用原料较复杂等不足。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一系列结构新颖的1-氧-2，8-二氮杂环壬烷衍生物，以及它们的合成方法。本专利技术涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R3表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R4表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R5表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R6表示氢、C1～12的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代或四取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；X表示氧或硫原子。上述化合物中：R1进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R2进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R3进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R4进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R5进一步优选为氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R6进一步优选为氢或C1～12烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基。上述式(I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物和式(III)所示化合物，置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品；其中：R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R3表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R4表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R5表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R6表示氢、C1～12的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代或四取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；X表示氧或硫原子。上述合成方法中，R1、R2、R3、R4、R5和R6的优先选择如前所述。上述合成方法中，式(II)所示化合物为N-烯基α,β-不饱和硝酮衍生物，其可参考现有文献(D.Kontokosta,D.S.Muller,D.L.Mo,W.H.Pace,R.A.Simpon,L.L.Anderson,BeilsteinJ.Org,Chem.2015,11,2097)进行合成，也可自选设计合成路线进行合成，在此不再详述。而式(III)所示化合物为异腈酸酯或异硫腈酸酯，可直接从市场上购买得到(如苯基异腈酸、异丁基异腈酸酯、苄基异腈酸酯、苯基异硫腈酸酯等)上述合成方法中，所述的有机溶剂可以是选自苯、甲苯、环己烷、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷、正己烷和二氧六环中一种或两种以上的组合。当有机溶剂的选择为上述两种以上物质的组合时，它们的配比可以为任意配比。上述合成方法中，反应一般选择在空气条件下进行，同时反应优选是在低于100℃的条件下进行，进一步优选是在常温至80℃的条件下进行，更优选是在80℃的条件下进行。反应是否完全可采用TLC跟踪检测。根据申请人的经验，当反应在常温至80℃条件下进行时，反应时间控制在5～20h较为适宜。本专利技术所述的合成方法中，各原料的用量配比为化学计量比，在实际操作时，式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比通常为1.0：1.0～5.0。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以1mmol的式(II)所示化合物为基准，所有参加反应的原料通常用1～10mL的有机溶剂来溶解。由上述方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶薄层色谱或硅胶柱层析，或者是重结晶的方式进行纯化，在层析时用的洗脱剂和重结晶时用的溶剂相同，可以是由石油醚和乙酸乙酯按10：1～1：1的体积比组成的混合溶剂，也可以是由正己烷和乙酸乙酯按10:1～1:1的本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R3表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R4表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R5表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R6表示氢、C1～12的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代或四取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；X表示氧或硫原子。...

【技术特征摘要】
1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R2表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代、四取代或五取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；R3表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R4表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R5表示氢、C1～8的烷基、C1～6的烷氧基或C1～4的全氟烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～6的烷基或卤原子；R6表示氢、C1～12的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三取代或四取代的苯基，或者是未取代的呋喃基，或者是未取代的噻吩基，或者是未取代的萘基；其中，取代基为C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基、C1～4的烷基、氰基或卤原子；X表示氧或硫原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1表示氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R2表示氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R3表示氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R4表示氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R5表示氢或C1～4烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基；R6表示氢或C1～12烷基，或者是未取代、单取代或二取代的苯基。3.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取如下式(II)所示化合物和式(III)所示化合物，置于有机溶剂中，在氧气存在的条件下反应，制得目标物粗品；其中：R1表示氢、C1～4的烷基、C1～4的烷氧基、C1～4的全氟烷基或卤原子，或者是未取代、单取代、二取代、三...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫冬亮，邹宁，陈春华，冯钰，苏桂发，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西;45