【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2014年3月27日提交的美国临时申请系列号61/971,023的权益和优先权,其全部内容经此引用并入本文。
本专利技术涉及抑制抗凋亡Bcl-2家族成员髓细胞白血病-1(Mcl-1)蛋白的活性的化合物、含有该化合物的组合物、以及治疗涉及过度表达或失调的Mcl-1蛋白的癌症的方法。专利技术背景现在认识到,凋亡的异常调节在癌症发展中起到重要的作用。凋亡途径可以通过各种细胞外和细胞内应激来引发,包括生长因子剥夺、DNA损伤、癌基因诱导和细胞毒性药物(Danial,N.N.和Korsmeyer,SJ.Cell(2004)116,205-219)。死亡信号导致促凋亡蛋白Bax和Bak的低聚。在激活时,它们渗透线粒体外膜并向细胞质中释放致凋亡因子。该过程由蛋白质的Bcl-2家族的促凋亡(Bax、Bak、Bad、Bid、Bim、Bmf、NOXA、PUMA)和抗凋亡(Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Bcl2-A1、Mcl-1)成员严格调控。最近的数据表明抗凋亡Bcl-2蛋白发挥功能以保护细胞免于凋亡损伤,主要通过结合至促凋亡蛋白来防止线粒体外膜完整性的破坏,如Adams,J.M.和CoryS.Oncogene(2007)26,1324-1337;Willis,S.N.等人Science(2007)315,856-859中所述。因为肿瘤细胞处于压力下,据信其凋亡信号传导途径的改变对存活至关重要。最近的数据表明在癌症发病中下调的凋亡。研究已经显示,例如抗凋亡蛋白在许多癌症细胞类型中过度表达,如Beroukhim,R.等人Nature(20 ...
【技术保护点】
式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐:其中:L1选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1‑6烃链,其中一个或多个亚甲基单元任选和独立地被‑Cy‑代替;‑Cy‑是任选取代的二价环,独立地选自亚苯基、3‑8元饱和或部分不饱和的亚碳环基、具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元亚杂芳基、或具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的亚杂环基;L2是任选取代的二价直链或支链C3‑6烃链,其中L2的一个或两个亚甲基单元任选和独立地被‑O‑、‑S‑或‑N(R’)‑代替,并且其中L2的两个取代基任选一起形成任选取代的二价环,所述二价环选自3‑8元饱和或部分不饱和的亚碳环基或具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的亚杂环基;各个R’独立地选自氢或任选取代的C1‑4烷基;R1选自氢、卤素、R、‑OR、‑SR、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑S(O)2N(R)2、‑N(R)2、‑C(O)N(R)2、‑C(O)R、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)S(O)2R、‑N(R)S(O)2N(R)2 ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.27 US 61/9710231.式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐:其中:L1选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-6烃链,其中一个或多个亚甲基单元任选和独立地被-Cy-代替;-Cy-是任选取代的二价环,独立地选自亚苯基、3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基;L2是任选取代的二价直链或支链C3-6烃链,其中L2的一个或两个亚甲基单元任选和独立地被-O-、-S-或-N(R’)-代替,并且其中L2的两个取代基任选一起形成任选取代的二价环,所述二价环选自3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基;各个R’独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基;R1选自氢、卤素、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、-S(O)Ry或-S(O)2Ry;R2选自-C(O)-L3-Rz、-C(O)N(R)-L3-Rz、-C(O)N(R)-C(R)2-L3-Rz、-C(O)O-L3-Rz或-C(O)S-L3-Rz;L3选自共价键,或任选取代的二价直链或支链C1-8烃链,其中一个或多个亚甲基单元任选和独立地被-Cy-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2N(R)-代替;Rz选自氢、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH或-S(O)2Ry,或选自:Rx选自-C(O)OR、-N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R;Ry选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)N(R)2;各个R独立地选自氢,或选自C1-12脂族基团或环的任选取代的基团,所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环、苯基、6-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环;R3是任选取代的环,所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳族环;R4、R5和R6各自独立地选自R、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-OR’、-SR’、-C(O)N(R’)2、-N(R’)2、-S(O)2N(R)2、-N(R’)S(O)2CF3、-C(O)R’、-N(R’)C(O)R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-N(R’)C(O)OR’和-N(R’)S(O)2R’;R7选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR、-OCF3、-OR、-SR、-S(O)2OR、-P(O)(OH)2、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2CF3、-C(O)N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)C(O)OR、-S(O)2N(R)C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(O)N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2,-C(NR)N(R)2、-N(R)C(NR)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)C(O)OR或-N(R)S(O)2R,或选自C1-6脂族基团或环的任选取代的基团,所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、8-14元双环或多环的饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-14元双环或多环的饱和或部分不饱和的杂环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-14元双环或多环的杂芳环;和任选R1和R2、R1和R7、R4和R5、R5和R6和/或R6和R7与它们的间插原子一起形成任选取代的环,所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳环、苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环。2.选自式III、IV、V、VI或VII中的任一种的化合物或其药学上可接受的盐:其中:L1选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-6烃链,其中一个或多个亚甲基单元任选和独立地被-Cy-代替;-Cy-是任选取代的二价环,独立地选自亚苯基、3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基;R1选自氢、卤素、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、-S(O)Ry或-S(O)2Ry;R2’选自-C(O)-L4-Rw、-C(O)N(R)-L4-Rw、-C(O)N(R)-C(R)2-L4-Rw、-C(O)O-L4-Rw或-C(O)S-L4-Rw;L4独立地选自共价键,或任选取代的二价直链或支链C1-8烃链,其中一个或多个亚甲基单元任选和独立地被-Cy’-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2N(R)-代替;-Cy’-是任选取代的二价环,独立地选自亚苯基、3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚芳基或亚杂芳基、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或部分不饱和的亚杂环基;Rw选自氢、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)OR、-C(O)Rx、-S(O)2OH或-S(O)2Ry,或选自:Rx选自-C(O)OR、-N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R;Ry选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)N(R)2;各个R独立地选自氢,或选自C1-12脂族基团或环的任选取代的基团,所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环、苯基、6-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环;R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自R、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-OR’、-SR’、-C(O)N(R’)2、-N(R’)2、-S(O)2N(R)2、-N(R’)S(O)2CF3、-C(O)R’、-N(R’)C(O)R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-N(R’)C(O)OR’和-N(R’)S(O)2R’;各个R’独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基;n选自1或2;R7选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR、-OCF3、-OR、-SR、-S(O)2OR、-P(O)(OH)2、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2CF3、-C(O)N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)C(O)OR、-S(O)2N(R)C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(O)N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(NR)N(R)2、-N(R)C(NR)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)C(O)OR或-N(R)S(O)2R,或选自C1-6脂族基团或环的任选取代的基团,所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、8-14元双环或多环的饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-14元双环或多环的饱和或部分不饱...
【专利技术属性】
技术研发人员:李太揆,边治国,J贝尔马,PP克里斯托夫,NF佩尔斯,S肖,金光鎬,JC塔尔,ET奥列尼察克,赵斌,SW费西克,
申请(专利权)人:范德比尔特大学,
类型:发明
国别省市:美国;US
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