取代的吲哚MCL‑1抑制剂制造技术

技术编号:14679766 阅读:88 留言:0更新日期:2017-02-22 12:48
本发明专利技术提供了抑制抗凋亡Bcl‑2家族成员髓细胞白血病‑1(Mcl‑1)蛋白的活性的化合物。本发明专利技术还提供了药物组合物以及使用化合物治疗由Mcl‑1蛋白的过度表达或调节异常表征的疾病和病症(例如癌症)的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2014年3月27日提交的美国临时申请系列号61/971,023的权益和优先权,其全部内容经此引用并入本文。
本专利技术涉及抑制抗凋亡Bcl-2家族成员髓细胞白血病-1(Mcl-1)蛋白的活性的化合物、含有该化合物的组合物、以及治疗涉及过度表达或失调的Mcl-1蛋白的癌症的方法。专利技术背景现在认识到,凋亡的异常调节在癌症发展中起到重要的作用。凋亡途径可以通过各种细胞外和细胞内应激来引发,包括生长因子剥夺、DNA损伤、癌基因诱导和细胞毒性药物(Danial,N.N.和Korsmeyer,SJ.Cell(2004)116,205-219)。死亡信号导致促凋亡蛋白Bax和Bak的低聚。在激活时,它们渗透线粒体外膜并向细胞质中释放致凋亡因子。该过程由蛋白质的Bcl-2家族的促凋亡(Bax、Bak、Bad、Bid、Bim、Bmf、NOXA、PUMA)和抗凋亡(Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Bcl2-A1、Mcl-1)成员严格调控。最近的数据表明抗凋亡Bcl-2蛋白发挥功能以保护细胞免于凋亡损伤,主要通过结合至促凋亡蛋白来防止线粒体外膜完整性的破坏,如Adams,J.M.和CoryS.Oncogene(2007)26,1324-1337;Willis,S.N.等人Science(2007)315,856-859中所述。因为肿瘤细胞处于压力下,据信其凋亡信号传导途径的改变对存活至关重要。最近的数据表明在癌症发病中下调的凋亡。研究已经显示,例如抗凋亡蛋白在许多癌症细胞类型中过度表达,如Beroukhim,R.等人Nature(2010)463,899-905;ZhangJ.Y.,NatureReviewsDrugDiscovery,(2002)1,101;Kirkin,V.等人BiochimicaetBiophysicaActa(2004)1644,229-249;和Amundson,S.A.等人CancerResearch(2000)60,6101-6110中所述。这种调节异常导致原本经历凋亡的细胞(如癌细胞)的存活。这表明,中和抗凋亡Bcl-2蛋白的功能可以提供消除癌细胞的有效策略。此外,抗凋亡Bcl-2家族蛋白的上调可能导致在许多癌症中作为治疗失败和预后不良的主要原因的耐化疗性。Bcl-2家族的一个重要的抗凋亡成员是髓细胞白血病-1(Mcl-1)。Mcl-1是在人类癌症,包括前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌和子宫颈癌,以及黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)、急性髓性白血病(AML)和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)中最经常扩增的抗凋亡基因之一(Beroukhim等人,Nature(2010)463,899-905)。此外,其过度表达涉及多种疗法的抗性因子,包括普遍使用的用于乳腺癌的微管靶向剂,如紫杉醇和长春新碱以及吉西他滨,其为胰腺癌的一线治疗选择(Wei等人,CancerChemotherPharmacol(2008)62,1055-1064和Wertz等人,Nature(2011)471,110-114)。这些数据表明,Mcl-1是多种癌症的重要目标。在许多癌细胞类型中,癌细胞的存活归因于一种或多种抗凋亡Bcl-2蛋白家族成员的过度表达所引起的凋亡途径的调节异常。由于Bcl-2蛋白家族在调节癌细胞和非癌细胞的凋亡中的重要作用以及Bcl-2家族蛋白表达的细胞间变异性,可能有利的是具有选择性靶向且优选结合至抗凋亡Bcl-2蛋白(一种或多种)的一种类型或子集的小分子抑制剂。选择性化合物还可通过提供选择给药方案的灵活性以减少正常细胞中的靶向毒性作用来在临床环境中赋予某些优点。因为Mcl-1蛋白是与多种疾病相关的重要的Bcl-2家族成员,存在对于结合并抑制Mcl-1蛋白活性的化合物的需求。专利技术概述在一些实施方案中,本专利技术提供有效作为Mcl-1抑制剂的化合物,及其药学上可接受的组合物。这样的化合物具有通式I或II:或其药学上可接受的盐,其中L1、L2、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7各自如本文中的实施方案中所定义和描述。本专利技术的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗多种与Mcl-1相关的疾病、障碍或病症。这样的疾病、障碍或病症包括本文中描述的那些。本专利技术提供的化合物还可用于在生物学和病理学现象中研究Mcl-1以及在体外或在体内对新的Mcl-1抑制剂进行对比评估。本专利技术的特定实施方案的详细描述1.本专利技术的化合物的一般描述:在某些实施方案中,本专利技术提供Mcl-1的抑制剂。在一些实施方案中,这样的化合物包括式I的那些:或其药学上可接受的盐,其中:L1选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-6烃链,其中一个或多个亚甲基单元任选和独立地被-Cy-代替;-Cy-是任选取代的二价环,独立地选自亚苯基、3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基;L2是任选取代的二价直链或支链C3-6烃链,其中L2的一个或两个亚甲基单元任选和独立地被-O-、-S-或-N(R’)-代替,并且其中L2的两个取代基任选一起形成任选取代的二价环,所述二价环选自3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基;各个R’独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基;R1选自氢、卤素、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、-S(O)Ry或-S(O)2Ry;R2选自-C(O)-L3-Rz、-C(O)N(R)-L3-Rz、-C(O)N(R)-C(R)2-L3-Rz、-C(O)O-L3-Rz或-C(O)S-L3−Rz;L3选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-8烃链,其中一个或多个亚甲基单元任选和独立地被-Cy-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2N(R)-代替;Rz选自氢、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH或-S(O)2Ry,或选自:Rx选自-C(O)OR、-N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R;Ry选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)N(R)2;各个R独立地选自氢或选自C1-12脂族基团或环的任选取代的基团,所述环选自3-10元饱本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐:其中:L1选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1‑6烃链,其中一个或多个亚甲基单元任选和独立地被‑Cy‑代替;‑Cy‑是任选取代的二价环,独立地选自亚苯基、3‑8元饱和或部分不饱和的亚碳环基、具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元亚杂芳基、或具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的亚杂环基;L2是任选取代的二价直链或支链C3‑6烃链,其中L2的一个或两个亚甲基单元任选和独立地被‑O‑、‑S‑或‑N(R’)‑代替,并且其中L2的两个取代基任选一起形成任选取代的二价环,所述二价环选自3‑8元饱和或部分不饱和的亚碳环基或具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的亚杂环基;各个R’独立地选自氢或任选取代的C1‑4烷基;R1选自氢、卤素、R、‑OR、‑SR、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑S(O)2N(R)2、‑N(R)2、‑C(O)N(R)2、‑C(O)R、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)S(O)2R、‑N(R)S(O)2N(R)2、‑C(O)OH、‑C(O)Rx、‑S(O)2OH、‑S(O)Ry或‑S(O)2Ry;R2选自‑C(O)‑L3‑Rz、‑C(O)N(R)‑L3‑Rz、‑C(O)N(R)‑C(R)2‑L3‑Rz、‑C(O)O‑L3‑Rz或‑C(O)S‑L3‑Rz;L3选自共价键,或任选取代的二价直链或支链C1‑8烃链,其中一个或多个亚甲基单元任选和独立地被‑Cy‑、‑O‑、‑S‑、‑N(R)‑、‑N(R)C(O)‑、‑N(R)S(O)2‑、‑C(O)‑、‑C(O)N(R)‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑或‑S(O)2N(R)‑代替;Rz选自氢、R、‑OR、‑SR、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑S(O)2N(R)2、‑N(R)2、‑C(O)N(R)2、‑C(O)R、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR、‑N(R)C(O)N(R)2、‑N(R)S(O)2R、‑N(R)S(O)2N(R)2、‑C(O)OH、‑C(O)Rx、‑S(O)2OH或‑S(O)2Ry,或选自:Rx选自‑C(O)OR、‑N(R)S(O)2CF3、‑N(R)C(O)R、‑N(R)C(O)OR、‑N(R)C(O)N(R)2或‑N(R)S(O)2R;Ry选自‑N(R)C(O)CF3、‑N(R)C(O)R或‑N(R)C(O)N(R)2;各个R独立地选自氢,或选自C1‑12脂族基团或环的任选取代的基团,所述环选自3‑10元饱和或部分不饱和的碳环、苯基、6‑10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的杂环、具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳环、具有1‑5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7‑10元双环饱和或部分不饱和的杂环、或具有1‑5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳环;R3是任选取代的环,所述环选自3‑8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8‑10元双环芳族碳环、具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环杂芳族环、或具有1‑5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环杂芳族环;R4、R5和R6各自独立地选自R、卤素、‑CN、‑NO2、‑C(O)OR’、‑OR’、‑SR’、‑C(O)N(R’)2、‑N(R’)2、‑S(O)2N(R)2、‑N(R’)S(O)2CF3、‑C(O)R’、‑N(R’)C(O)R’、‑S(O)R’、‑S(O)2R’、‑N(R’)C(O)OR’和‑N(R’)S(O)2R’;R7选自氢、卤素、‑CN、‑NO2、‑C(O)OR、‑OCF3、‑OR、‑SR、‑S(O)2OR、‑P(O)(OH)2、‑C(O)N(R)2、‑N(R)2、‑S(O)2N(R)2、‑N(R)S(O)2CF3、‑C(O)N(R)S(O)2R、‑S(O)2N(R)C(O)OR、‑S(O)2N(R)C(O)N(R)2、‑C(O)R、‑C(O)N(R)S(O)2CF3、‑N(R)C(O)R、‑OC(O)R、‑OC(O)N(R)2, ‑C(NR)N(R)2、‑N(R)C(NR)N(R)2、‑S(O)R、‑S(O)2R、‑N(R)C(O)OR或‑N(R)S(O)2R,或选自C1‑6脂族基团或环的任选取代的基团,所述环选自3‑8元饱和或部分不饱和的碳环、苯基、具有1‑2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和或部分不饱和的杂环、具有1‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元杂芳环、8‑14元双环或多环的饱和、部分不饱和或芳基环、具...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.27 US 61/9710231.式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐:其中:L1选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-6烃链,其中一个或多个亚甲基单元任选和独立地被-Cy-代替;-Cy-是任选取代的二价环,独立地选自亚苯基、3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基;L2是任选取代的二价直链或支链C3-6烃链,其中L2的一个或两个亚甲基单元任选和独立地被-O-、-S-或-N(R’)-代替,并且其中L2的两个取代基任选一起形成任选取代的二价环,所述二价环选自3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基;各个R’独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基;R1选自氢、卤素、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、-S(O)Ry或-S(O)2Ry;R2选自-C(O)-L3-Rz、-C(O)N(R)-L3-Rz、-C(O)N(R)-C(R)2-L3-Rz、-C(O)O-L3-Rz或-C(O)S-L3-Rz;L3选自共价键,或任选取代的二价直链或支链C1-8烃链,其中一个或多个亚甲基单元任选和独立地被-Cy-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2N(R)-代替;Rz选自氢、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH或-S(O)2Ry,或选自:Rx选自-C(O)OR、-N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R;Ry选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)N(R)2;各个R独立地选自氢,或选自C1-12脂族基团或环的任选取代的基团,所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环、苯基、6-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环;R3是任选取代的环,所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8-10元双环芳族碳环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳族环;R4、R5和R6各自独立地选自R、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-OR’、-SR’、-C(O)N(R’)2、-N(R’)2、-S(O)2N(R)2、-N(R’)S(O)2CF3、-C(O)R’、-N(R’)C(O)R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-N(R’)C(O)OR’和-N(R’)S(O)2R’;R7选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR、-OCF3、-OR、-SR、-S(O)2OR、-P(O)(OH)2、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2CF3、-C(O)N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)C(O)OR、-S(O)2N(R)C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(O)N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2,-C(NR)N(R)2、-N(R)C(NR)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)C(O)OR或-N(R)S(O)2R,或选自C1-6脂族基团或环的任选取代的基团,所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、8-14元双环或多环的饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-14元双环或多环的饱和或部分不饱和的杂环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-14元双环或多环的杂芳环;和任选R1和R2、R1和R7、R4和R5、R5和R6和/或R6和R7与它们的间插原子一起形成任选取代的环,所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳环、苯基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环。2.选自式III、IV、V、VI或VII中的任一种的化合物或其药学上可接受的盐:其中:L1选自共价键或任选取代的二价直链或支链C1-6烃链,其中一个或多个亚甲基单元任选和独立地被-Cy-代替;-Cy-是任选取代的二价环,独立地选自亚苯基、3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基;R1选自氢、卤素、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)Rx、-S(O)2OH、-S(O)Ry或-S(O)2Ry;R2’选自-C(O)-L4-Rw、-C(O)N(R)-L4-Rw、-C(O)N(R)-C(R)2-L4-Rw、-C(O)O-L4-Rw或-C(O)S-L4-Rw;L4独立地选自共价键,或任选取代的二价直链或支链C1-8烃链,其中一个或多个亚甲基单元任选和独立地被-Cy’-、-O-、-S-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2N(R)-代替;-Cy’-是任选取代的二价环,独立地选自亚苯基、3-8元饱和或部分不饱和的亚碳环基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元亚杂芳基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的亚杂环基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环亚芳基或亚杂芳基、或具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或部分不饱和的亚杂环基;Rw选自氢、R、-OR、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-N(R)2、-C(O)N(R)2、-C(O)R、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-C(O)OH、-C(O)OR、-C(O)Rx、-S(O)2OH或-S(O)2Ry,或选自:Rx选自-C(O)OR、-N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)N(R)2或-N(R)S(O)2R;Ry选自-N(R)C(O)CF3、-N(R)C(O)R或-N(R)C(O)N(R)2;各个R独立地选自氢,或选自C1-12脂族基团或环的任选取代的基团,所述环选自3-10元饱和或部分不饱和的碳环、苯基、6-10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-10元双环饱和或部分不饱和的杂环、或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环杂芳环;R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自R、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR’、-OR’、-SR’、-C(O)N(R’)2、-N(R’)2、-S(O)2N(R)2、-N(R’)S(O)2CF3、-C(O)R’、-N(R’)C(O)R’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-N(R’)C(O)OR’和-N(R’)S(O)2R’;各个R’独立地选自氢或任选取代的C1-4烷基;n选自1或2;R7选自氢、卤素、-CN、-NO2、-C(O)OR、-OCF3、-OR、-SR、-S(O)2OR、-P(O)(OH)2、-C(O)N(R)2、-N(R)2、-S(O)2N(R)2、-N(R)S(O)2CF3、-C(O)N(R)S(O)2R、-S(O)2N(R)C(O)OR、-S(O)2N(R)C(O)N(R)2、-C(O)R、-C(O)N(R)S(O)2CF3、-N(R)C(O)R、-OC(O)R、-OC(O)N(R)2、-C(NR)N(R)2、-N(R)C(NR)N(R)2、-S(O)R、-S(O)2R、-N(R)C(O)OR或-N(R)S(O)2R,或选自C1-6脂族基团或环的任选取代的基团,所述环选自3-8元饱和或部分不饱和的碳环、苯基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或部分不饱和的杂环、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳环、8-14元双环或多环的饱和、部分不饱和或芳基环、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7-14元双环或多环的饱和或部分不饱...

【专利技术属性】
技术研发人员:李太揆边治国J贝尔马PP克里斯托夫NF佩尔斯S肖金光鎬JC塔尔ET奥列尼察克赵斌SW费西克
申请(专利权)人:范德比尔特大学
类型:发明
国别省市:美国;US

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