含吲哚布芬的药物组合物和用途制造技术

本发明专利技术公开了吲哚布芬的新组合物以及在制备防治血栓形成的药物中的用途。本发明专利技术采用新晶型，与现有晶型相比，在水中溶解性增强、稳定性好、吸湿性低、流动性好、结晶度高、晶型形貌好、便于长期贮存和运输。本发明专利技术的药物组合物稳定、安全，品质有较大提升。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物晶型
，具体涉及一种抗血小板药吲哚布芬晶型，还涉及所述晶型的制备方法、其药物组合物及其在制备治疗抗血小板疾病的药物中的应用。
技术介绍
吲哚布芬是新一代强效抗血小板聚集药物，它能选择的作用于循环的血小板，阻断血栓形成，抑制血小板因子释放而发挥抗血小板聚集作用，这种抑制是可逆的，不改变血浆参数，无损血小板功能，并使变异常的血小板功能恢复正常。它可使外周血管病变患者及间歇性跛行患者的微循环参数和行走距离明显改善，在冠状动脉分流术及股动脉分流术后预防在阻塞方面，与阿司匹林加潘生丁作用相当；在血液透析时，它能显著减少透析膜上的血小板沉积物，本品还可预防一过性缺血发作或轻度中风后的继发血栓形成。与同类药物相比，吲哚布芬抑制血小板因子，抗血小板聚集效果是水杨酸的2～5倍，较之有轻微持续时间更短的出血时间。与噻氯匹定比，口服临床疗效无显著差异，但吲哚布芬表现出良好的耐受性。专利文献PL172906B1公开了吲哚布芬化合物的两种结晶形式，其中一种结晶形式为异丙醇冷却结晶得到晶型I，熔点：183.3～184.9℃，该晶型的红外光谱图在2965、1725、1646、1606、1515、1470、1397、1178和741cm-1处具有特征峰。经试验发现其具有结晶度低、颗粒小、流动性差、粘附性强的缺陷。另一种结晶形式为甲醇冷却结晶得到Form4，熔点：180～182℃，该晶型的红外光谱图在1723、1707、1690和1646cm-1处具有特征峰。由甲醇冷却结晶得到的晶型，经试验发现其为甲醇溶剂化合物，具有溶剂毒性的缺陷。中国专利技术专利CN104744339A，公开了一种吲哚布芬的生产方法，专利技术人按照该专利技术实施例中公开的重结晶方法，用95％的乙醇重结晶，获得吲哚布芬晶型I。中国专利技术专利CN101270072A，公开了右旋吲哚布芬及其用于制备药物的用途，专利技术人分别按照该专利技术实施例1和实施例2中公开的制备方法，用乙醇重结晶两次，获得吲哚布芬晶型I。中国专利技术专利CN101914055A，公开了一种亚酰胺还原制备方法，专利技术人按照该专利技术实施例中公开的制备方法，用90％的乙醇重结晶，获得吲哚布芬晶型I。吲哚布芬晶型I，不溶于水，微溶于乙醇。以晶型I为原料制备固体制剂时，为了符合制剂的溶出度等要求，必须在处方中添加较多的增溶辅料；对原料进行微粉处理使原料的粒径达到60－70um或更小。因此现有技术中，除了添加较多增溶辅料外，一般通过气流粉碎，将晶型I进行微粉化后再进行湿法制粒。在大生产中采用气流粉碎会产生许多技术缺陷，比如气流粉碎设备较普通设备如机械粉碎设备要求高、耗电量大，同时噪音和粉尘较大；更严重的是气流粉碎时物料温度会升高而导致原料有关物质增多和含量上升；而在气流粉碎结束后清洗气流粉碎设备时需用到大量乙醇。这些都将造成所制备得到的制剂质量不稳定、成本高、生产时间长等技术缺陷。因此，为了满足吲哚布芬固体制剂对于药物溶解性的要求，扩大制剂开发所选用的原料形态，本领域急需开发新的吲哚布芬晶型。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种稳定性、溶解性、吸湿性、流动性、纯度、结晶度和晶型形貌均具有优势，且适于工业化大生产和长期储存的吲哚布芬的晶型。本专利技术公开了一种吲哚布芬晶型A，所述晶型使用Cu-Kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰:6.2、12.5、14.5、18.9和20.0。优选的，所述晶型A使用Cu-Kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰：6.2、12.5、14.5、14.9、18.9、20.0、23.6、24.5、26.1和26.5。更优选的，所述晶型A具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。所述晶型A的X射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度：见表1：进一步的，所述晶型A的红外光谱图在2942、1682、1610、1467、1446、1381、1305、1269、1218、1156、959、810和730cm-1处具有特征峰。进一步的，所述晶型A的动态吸附曲线图见图5，显示样品在0％RH～80％RH重量变化约为0.06％。本专利技术提供的晶型A的TGA图谱见图2，显示在120℃之前约有0.5％的缓慢失重，为无水物，分解温度为264℃。本专利技术提供的晶型A的偏正光显微镜(PLM)图谱见图6，显示其形貌较好，为均匀的颗粒状固体。本专利技术提供的晶型A的室温干燥放置6个月晶型不变，见图8。本专利技术还公开了所述晶型A的制备方法，为如下a)～c)制备方法中任一种：a)将吲哚布芬粗品加入到溶剂中，所述吲哚布芬粗品与溶剂的重量体积比为8～18:1mg/ml，超声溶清，置于室温～60℃挥发得到晶型A。b)或将吲哚布芬粗品加入到溶剂中，超声溶清，所述吲哚布芬粗品与溶剂的重量体积比为6～50:1mg/ml，置于室温～40℃水气氛中扩散得到晶型A。c)或将吲哚布芬粗品加入到极性溶剂中，超声溶清，所述吲哚布芬粗品与极性溶剂的重量体积比为70～80:1mg/ml；搅拌条件下滴加抗溶剂，滴加时间为30～60min；所述吲哚布芬粗品与抗溶剂的重量体积比为5～6:1mg/ml，析晶，减压抽滤、干燥得到晶型A。所述的吲哚布芬粗品是按照现有技术中常规方法制备的吲哚布芬晶型I。优选的，所述a)方法中溶剂选乙醇、乙腈、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、丁酮、水中一种或者两种以上以任意比例的混合物，优选乙醇和水、乙腈和水、1,4-二氧六环和水、乙酸乙酯和丁酮以任意比例混合的溶剂，更优选乙醇和水、乙腈和水、1,4-二氧六环和水、乙酸乙酯和丁酮体积比分别为2～8:1，最优选乙醇和水、乙腈和水、乙酸乙酯和丁酮体积比分别为5:1。所述b)方法中溶剂选自异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈中的任一种，优选异丙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯。所述c)方法中极性溶剂为异丙醇、乙酸乙酯中任一种，优选异丙醇；所述抗溶剂为甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷任一种，优选甲基叔丁基醚、正己烷。采用上述晶型A的制备方法，结晶度高、晶貌规则，制备不同批次重现性好、晶型30min的HPLC归一化纯度高,不同批次均达99％以上。本专利技术还公开了一种吲哚布芬晶型B，所述晶型使用Cu-Kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰:8.5、8.8、11.8、12.5、15.0和18.2。优选的，所述晶型B使用Cu-Kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰：8.5、8.8、10.3、11.8、12.5、15.0、18.2、19.8、20.6、23.7、23.9和24.7。更优选的，所述晶型B具有基本上如图9所示的X-射线粉末衍射图。所述晶型B的X射线粉末衍射图谱在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度:见表2：进一步的，所述晶型B的红外光谱图在2930、1727、1649、1612、1514、1439、1397、1307、1263、1176、929、833和739cm-1处具有特征峰。进一步的，所述晶型B的动态吸附曲线图显示样品在0％RH～80％RH重量变化约为0.14％，见图13。本专利技术提供的晶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种吲哚布芬晶型A，其特征在于，所述晶型使用Cu‑Kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的X‑射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰:6.2、12.5、14.5、18.9和20.0。

【技术特征摘要】
1.一种吲哚布芬晶型A，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰:6.2、12.5、14.5、18.9和20.0。2.根据权利要求1所述晶型A，其特征在于，在以下位置具有特征峰：6.2、12.5、14.5、14.9、18.9、20.0、23.6、24.5、26.1和26.5。3.根据权利要求1或2所述晶型A，其特征在于，具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。4.根据权利要求1至3任一项所述晶型A，其特征在于，所述晶型的红外光谱图在2942、1682、1610、1467、1446、1381、1305、1269、1218、1156、959、810和730cm-1处具有特征峰。5.根据权利要求1至3任一项所述晶型A，其特征在于，所述晶型的动态吸附曲线图显示样品在0％RH～80％RH重量变化约为0.06％。6.一种吲哚布芬晶型B，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα辐射，具有以2θ°±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰:8.5、8.8、11.8、12.5、15.0和18.2。7.根据权利要求6所述晶型B，其特征在于，在以下位置具有特征峰：8.5、8.8、10.3、11.8、12.5、15.0、18.2、19.8、20.6、23.7、23.9和24.7。8.根据权利要求6或7所述晶型B，其特征在于，具有基本上如图9所示的X-射线粉末衍射图。9.根据权利要求6至8任一项所述晶型B，其特征在于，所述晶型的红外光谱图在2930、1727、1649、1612、1514、1439、1397、1307、1263、1176、929、833和739cm-1处具有特征峰。10.根据权利要求6至8任一项所述晶型B，其特征在于，所述晶型的动态吸附曲线图显示样品在0％RH～80％RH重量变化约为0.14％。11.权利要求1-5任一项所述晶型A的制备方法，为如下a)～c)制备方法中任一种：a)将吲哚布芬粗品加入到溶剂中，所述吲哚布芬粗品与溶剂的重量体积比为8～18:1mg/ml，超声溶清，置于室温～60℃挥发得到晶型A；b)或将吲哚布芬粗品加入到溶剂中，超声溶清，所述吲哚布芬粗品与溶剂的重量体积比为6～50:1mg/ml，置于室温～40℃水气氛中扩散得到晶型A；c)或将吲哚布芬粗品加入到极性溶剂中，超声溶清，所述吲哚布芬粗品与极性溶剂的重量体积比为70～80:1mg/ml；搅拌条件下滴加抗溶剂，滴加时间为30-6...

【专利技术属性】
技术研发人员：傅立峰，余睿，周玉宝，徐仲军，周屹峰，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33