治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导剂制造技术

本发明专利技术涉及一种治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导剂。具体而言，本发明专利技术公开的是抑制抗凋亡Bcl‑2蛋白的活性的化合物、含有该化合物的组合物和治疗疾病的方法，在该疾病中，抗凋亡Bcl‑2蛋白被表达。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为201080065339.X，申请日为2010年6月1日的专利技术专利申请的分案申请.本申请要求美国专利申请系列12/631,367(2009年12月4日申请)的优先权，其被以引证的方式结合其全部内容。
本专利技术涉及抑制Bcl-2抗凋亡蛋白的活性的化合物、含有该化合物的组合物和治疗疾病的方法，在这种疾病期间，抗凋亡Bcl-2蛋白被表达。
技术介绍
抗凋亡Bcl-2蛋白与许多疾病有关。因此在治疗领域仍需要抑制抗凋亡Bcl-2蛋白的活性的化合物。在各种癌症和免疫系统的病症中，Bcl-2蛋白的超表达与对化疗的抗性、临床结果、疾病进展、总体病状的预断或其组合相关。Bcl-2蛋白与下列癌症的关系描述在共同拥有的PCTUS2004/36770(公开为WO2005/049593)和PCTUS2004/37911(公开为WO2005/024636)中：膀胱癌，脑癌，乳腺癌，骨髓癌，子宫颈癌，慢性淋巴细胞性白血病，结肠直肠癌，食道癌，肝细胞癌，淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤，黑素瘤，粒细胞性白血病，骨髓瘤，口腔癌，卵巢癌，非小细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，脾癌等等。Bcl-2蛋白与免疫和自身免疫疾病的关系描述在下列中：CurrentAllergy和AsthmaReports2003，3，378-384；BritishJournalofHaematology2000，110(3)，584-90；Blood2000，95(4)，1283-92；和NewEnglandJournalofMedicine2004，351(14)，1409-1418。Bcl-2蛋白与关节炎的关系公开在共同拥有的美国临时专利申请系列60/988,479中。Bcl-2蛋白与骨髓移植排斥的关系公开在共同拥有的美国专利申请系列11/941,196中。
技术实现思路
因此，本专利技术的一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物或前体药物的盐，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，该化合物具有式I其中A1是N或C(A2)；A2是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；B1是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；D1是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；E1是H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O)R1，NR1C(O)R1，NHC(O)OR1，NR1C(O)OR1，NHC(O)NH2，NHC(O)NHR1，NHC(O)N(R1)2，NR1C(O)NHR1，NR1C(O)N(R1)2，SO2NH2，SO2NHR1，SO2N(R1)2，NHSO2R1，NR1SO2R1，NHSO2NHR1，NHSO2N(R1)2，NR1SO2NHR1，NR1SO2N(R1)2，C(O)NHNOH，C(O)NHNOR1，C(O)NHSO2R1，C(NH)NH2，C(NH)NHR1，C(NH)N(R1)2NHSO2NHR1，NHSO2N(CH3)R1，N(CH3)SO2N(CH3)R1，F，Cl，Br，I，CN，NO2，N3，OH，C(O)H，CHNOH，CH(NOCH3)，CF3，C(O)OH，C(O)NH2或C(O)OR1A；和Y1是H，CN，NO2，C(O)OH，F，Cl，Br，I，CF3，OCF3，CF2CF3，OCF2CF3，R17，OR17，C(O)R17，C(O)OR17，SR17，SO2R17，NH2，NHR17，N(R17)2，NHC(O)R17，C(O)NH2，C(O)NHR17，C(O)N(R17)2，NHS(O)R17或NHSO2R17；或E1和Y1与它们相连接的原子一起是苯，萘(naphthylene)，杂芳烃，环烷烃，环烯烃，杂环烷或杂环烯；和A2、B1和D1独立地选自：H，R1，OR1，SR1，S(O)R1，SO2R1，C(O)R1，C(O)OR1，OC(O)R1，NHR1，N(R1)2，C(O)NHR1，C(O)N(R1)2，NHC(O本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物或其治疗可接受的盐，其中该化合物选自：N‑({3‑氯‑4‑[(4‑氟四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲氧基]苯基}磺酰基)‑4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4，4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑[(6‑氟‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基]苯甲酰胺；N‑({3‑氯‑4‑[(4‑氟四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲氧基]苯基}磺酰基)‑4‑(4‑{[4‑(4‑氯苯基)‑6，6‑二甲基‑5，6‑二氢‑2H‑吡喃‑3‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑[(6‑氟‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基]苯甲酰胺；N‑({5‑氯‑6‑[(反式‑4‑羟基环己基)甲氧基]吡啶‑3‑基}磺酰基)‑4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4，4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑[(6‑氟‑1H‑吲唑‑4‑基)氧基]苯甲酰胺；N‑({5‑氯‑6‑[(4‑氟四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲氧基]吡啶‑3‑基}磺酰基)‑4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4，4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑[(6‑氟‑1H‑吲唑‑4‑基)氧基]苯甲酰胺；5‑[(4‑{4‑[({5‑氯‑6‑[(4‑氟四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲氧基]吡啶‑3‑基}磺酰基)氨基甲酰基]‑3‑[(6‑氟‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基]苯基}哌嗪‑1‑基)甲基]‑4‑(4‑氯苯基)‑3，6‑二氢吡啶‑1(2H)‑甲酸叔丁基酯；N‑({5‑氯‑6‑[(4‑氟四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲氧基]吡啶‑3‑基}磺酰基)‑4‑(4‑{[4‑(4‑氯苯基)‑1‑(1，3‑二氟丙‑2‑基)‑1，2，5，6‑四氢吡啶‑3‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑[(6‑氟‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基]苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4，4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑[(6‑氟‑1H‑吲唑‑4‑基)氧基]‑N‑[(4‑{[(4‑氟四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基]氨基}‑3‑硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；N‑({5‑氯‑6‑[(反式‑4‑羟基环己基)甲氧基]吡啶‑3‑基}磺酰基)‑4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4，4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑[(7‑氟‑1H‑吲唑‑4‑基)氧基]苯甲酰胺；N‑({5‑氯‑6‑[(4‑氟四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲氧基]吡啶‑3‑基}磺酰基)‑4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4，4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑[(7‑氟‑1H‑吲唑‑4‑基)氧基]苯甲酰胺；2‑[(6‑氨基‑5‑氯代吡啶‑3‑基)氧基]‑4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4，4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑{[3‑硝基‑4‑({[4‑(氧杂环丁烷‑3‑基)吗啉‑2‑基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4，4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑[(6‑氟‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基]‑N‑{[3‑硝基‑4‑({[4‑(氧杂环丁烷‑3‑基)吗啉‑2‑基]甲基}氨基)苯基]磺酰基}苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4，4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑[(7‑氟‑1H‑吲唑‑4‑基)氧基]‑N‑[(4‑{[(4‑氟四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲基]氨基}‑3‑硝基苯基)磺酰基]苯甲酰胺；N‑({5‑氯‑6‑[(反式‑4‑羟基‑4‑甲基环己基)甲氧基]吡啶‑3‑基}磺酰基)‑4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4，4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑2‑[(6‑氟‑1H‑吲唑‑4‑基)氧基]苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4，4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑{[5‑氯‑6‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基甲氧基)吡啶‑3‑基]磺酰基}‑2‑[(3‑甲基‑2‑氧代‑2，3‑二氢‑1H‑苯并咪唑‑4‑基)氧基]苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4，4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑({4‑[(4‑氟四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)甲氧基]‑3‑硝基苯基}磺酰基)‑2‑[(3‑甲基‑2‑氧代‑2，3‑二氢‑1H‑苯并咪唑‑4‑基)氧基]苯甲酰胺；4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4，4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑基)‑N‑[(4‑{[(反式‑4‑甲氧基环己基)甲基]氨基}‑3‑硝基苯基)磺酰基]‑2‑[(3‑甲基‑2‑氧代‑2，3‑二氢‑1H‑苯并咪唑‑4‑基)氧基]苯甲酰胺；2‑[(3‑氨基‑1H‑吲唑‑4‑基)氧基]‑4‑(4‑{[2‑(4‑氯苯基)‑4，4‑二甲基环己‑1‑烯‑1‑基]甲基}哌嗪‑1‑...

【技术特征摘要】
2009.12.04 US 12/6313671.化合物或...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·布伦科，戴瑜嘉，丁宏，G·A·多赫蒂，S·W·埃尔摩尔，L·哈斯沃尔德，L·赫克萨默，A·孔策尔，R·A·曼泰，W·J·麦克莱兰，C·H·朴，CM·朴，A·M·佩特罗斯，宋晓宏，A·J·索尔斯，G·M·萨利文，陶志福，G·T·王，王乐，王锡禄，M·D·温德特，T·M·汉森，
申请(专利权)人：ABBVIE公司，
类型：发明
国别省市：美国;US