生长分化因子15(GDF‑15)是应激反应性细胞因子，已知与心力衰竭患者中的不良事件相关。应用serelaxin显示影响基线GDF‑15水平和GDF‑15水平随着时间的减少。测量GDF‑15水平使保健服务提供者能准确预测肺充血患者中的肺负荷。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及心血管疾病的治疗性干预领域。更具体涉及作为促炎肽的生长分化因子15。进一步涉及serelaxin，其是近期显示有效治疗心力衰竭的激素。专利技术背景心力衰竭是心脏无法提供足够血满足身体所需的疾病。这是65岁或以上人住院的主要原因，预期患病率会随着人口老龄化及心肌梗塞后的存活率提高而上升。由于心力衰竭征兆和症状迅速出现或变化，急性心力衰竭与高的住院风险和出院后死亡率相关。肺动脉高压患者呈现肺动脉压持续提高以及较低的平均毛细血管楔压和左心室舒张末期压。肺动脉高压可以是特发性(原发性)或能在其他失调背景下发展。主要血管变化是血管收缩、血栓形成和平滑肌及内皮细胞增殖。血管舒张与血管收缩不平衡是肺内皮细胞功能障碍或损伤的结果。因此，肺发展出内膜纤维化、中层厚度增加、肺小动脉阻塞和丛状病变。肺动脉高压通常是病理状态的末期表现，包括心力衰竭、胶原血管病、门脉高压和HIV。生长分化因子15(GDF-15)是TGF-β超家族成员。TGF-β家族成员对细胞运动和粘附、细胞周期和炎症产生多重效应。GDF-15是应激反应性细胞因子，已知对调节受损组织和疾病中的炎症和凋亡通路起作用，以及具有一般抗炎和免疫抑制特性。其通常不表达于大部分组织，除了由病理过程诱导时。GDF-15在心脏、肝、肾脏和肺急性损伤后上调，其基线的上升已显示与慢性心力衰竭的较差预后相关，而其随着时间在心力衰竭患者中的增加显示与超声心动参数恶化和不良结果相关(Wang等.,Biomarkers15:671(2010))。近期，一些初步研究表明GDF-15升高对于长期死亡率的预测性不小于其它生物标志物如NTproBNP、hsCRP、乳糖凝集素3或hsTnT(Lok等.,Lancet381:29-39(2013))。然而，迄今为止，没有研究曾评估过急性心力衰竭(AHF)患者中的GDF-15。尽管提示GDF-15作为心力衰竭风险的标志物，其对心血管疾病的作用依然未知。许多药剂诱导通过多个通路的GDF-15表达。现有数据无法确定GDF-15在心血管疾病诊断、预后或治疗中的作用。尽管努力确定当前疗法是否能降低心血管疾病中的GDF-15上升风险，调节GDF水平的因子仍然不明。关于当前疗法增加、减少GDF-1和对其不产生影响的发现均已报道。例如，PLATO试验发现治疗非ST段抬高型急性冠脉综合征患者可降低其GDF-15水平，无论治疗是侵入性或非侵入性且无论其是给予氯吡格雷或替格瑞洛(Wallentin等.,Circulation129:293(2014))。植入心力衰竭末期患者的左心室辅助装置也降低其GDF-15水平，所述装置用于提供左心室容积和压力降低(Lok等,EurJHeartFailure14:1249-1256(2012))。同样，优化β-受体阻滞剂治疗可减少慢性收缩性心力衰竭患者的GDF-15(Apostolovic等.,JHeartFailure12:增刊1,S200(2013))。相反，观察到优化β-受体阻滞剂治疗增加慢性舒张性心力衰竭患者的GDF-15且对慢性收缩性心力衰竭患者没有效果(EurJHeartFailure11:增刊1,S45(2012))。缬沙坦治疗症状性心力衰竭患者对GDF-15无效，但观察到减少心力衰竭生物标志物B型利钠肽(Anand等.,Circulation122:1387-1395(2010))。类似地，尽管在动脉粥样硬化斑块巨噬细胞和梗塞心肌中检测到GDF-15，他汀类药物不影响GDF-15水平(Bonaca等.,ArteriosclThrombVascBiol31:203-210(2011))。近期检测替唑生坦、左西孟旦、托伐普坦和rolofylline的临床试验无法证明治疗急性心力衰竭的安全性和/或功效。甚至已经批准的药物如米力农、奈西立肽和左西孟旦有引起持续的安全顾虑。目前用于治疗急性心力衰竭的药剂在数十年中没有大幅增加或改善。此外，没有一种已批准或开发中的药物与GDF-15水平相关。Serelaxin是重组型人serelaxin-2(HR-2)，这是天然出现的肽激素，其在孕期增加，调节产妇生理心血管和肾脏适应并且对器官损伤有潜在保护作用。Serelaxin结合肾和系统性脉管系统中以及肾上皮细胞中的RXFP1受体，介导急性心力衰竭中的多种有益效果，包括动脉顺应性、心输出量和肾血流量增加。在近期完成的3期试验中，serelaxin快速缓解呼吸困难并降低急性心力衰竭患者6个月的死亡率(Teerlink等.,Lancet381:29-39(2013))。专利技术者意外发现应用serelaxin能用于降低心血管疾病患者的GDF-15水平，尤其用于降低急性心力衰竭患者的GDF-15水平。专利技术者也发现评价肺充血患者中肺负荷的方法。此外，专利技术者发现GDF-15提供评价肺血流动力学的生物标志物且提供关于心力衰竭诊断、预后和治疗的信息。
技术实现思路
本公开提供评价肺充血患者中肺负荷的方法，提供评价肺血流动力学的生物标志物且提供关于心力衰竭诊断、预后和治疗的信息。提供通过serelaxin治疗来降低心血管疾病患者GDF-15水平的方法，serelaxin是降低GDF-15水平的第一个药物疗法。在一个实施方式中，本专利技术提供用于患者选择的方法，包括临床试验患者。可提供纳入或排除标准。可包括富集更可能响应治疗的试验或患者群的方法。相反，可提供不太可能响应治疗的排除标准。在另一个实施方式中，本专利技术提供评价疾病状态或预后的方法。在另一个实施方式中，提供评价药理作用方式机制、治疗效果的机制或者毒性或不良反应机制的的方法。在另一个实施方式中，本专利技术提供剂量优化方法。其可能有助于测定有效剂量范围，在动物模型中没有观察到作用水平或动物模型中没有观察到不良影响水平。在另一个实施方式中，本专利技术提供通过指示或预测药物功效使功效最大化的方法。在一个实施方式中，本专利技术提供如下鉴定需要治疗的肺充血患者的方法：提供来自患者的生物测试样品，检测样品中的GDF-15水平，与来自健康对照对象的生物测试样品作比较，其中GDF-15水平增加指示肺负荷增加。在一个相关实施方式中，本专利技术提供如下鉴定需要治疗的肺充血患者的方法：分析来自患者的生物测试样品的GDF-15，与来自健康对照对象的生物测试样品作比较，其中GDF-15水平增加指示肺负荷增加。在一个实施方式中，本专利技术提供如下鉴定需要治疗的肺充血患者的方法：提供来自患者的生物测试样品，检测样品中的GDF-15水平，与较早获取的患者生物测试样品作比较，其中GDF-15下降速度指示肺负荷减少。在一个相关实施方式中，本专利技术提供如下鉴定需要治疗的肺充血患者的方法：分析来自患者的生物测试样品的GDF-15，与来自健康对照对象的生物测试样品作比较，其中GDF-15下降速度指示肺负荷减少。在另一个实施方式中，本专利技术提供如下确定心力衰竭患者死亡率预测的方法：提供来自患者的生物测试样品，检测样品中的GDF-15水平，与serelaxin治疗后的患者生物测试样品作比较，其中GDF-15下降速度指示存活可能性。在一个相关实施方式中，本专利技术提供如下确定心力衰竭患者死亡率预测的方法：分析来自患者的生物测试样品的GDF-15，检测样品中的水平，与本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种选择性治疗肺充血患者的方法，所述方法包括：评价肺充血患者中的肺负荷；和之后向患者给予治疗有效量的serelaxin。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.13 US 62/011,7441.一种选择性治疗肺充血患者的方法，所述方法包括：评价肺充血患者中的肺负荷；和之后向患者给予治疗有效量的serelaxin。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述评价包括分析来自患者的生物样品是否存在GDF-15。3.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述serelaxin以在患者中维持1ng/ml-100ng/ml的血清浓度进行给药。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述serelaxin以在患者中维持10ng/ml的血清浓度进行给药。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述serelaxin以3μg/kg/天-150μg/kg/天的输注速度皮下给药。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述serelaxin以30μg/kg/天的输注速度皮下给药。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述serelaxin连续给药至少24小时。8.一种选择性降低患者肺负荷的方法，所述方法包括：从患者获得生物样品；测量生物样品中的GDF-15量；和之后应升高的GDF-15水平给予治疗有效量的serelaxin，。9.如权利要求8所述的方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·F·普瑞斯考特，张益民，M·达尔克，T·色瓦林，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。