一种顺‑4‑(2‑甲基‑3‑对叔戊基苯基丙酰基)‑2,6‑二甲基吗啉合成方法技术

一种顺‑4‑(2‑甲基‑3‑对叔戊基苯基丙酰基)‑2,6‑二甲基吗啉合成方法，包括如下步骤：(i)在反应容器中加入2‑甲基‑3‑对叔戊基苯基丙酸(2)0.5mol,丙睛400ml,溴化钾溶液300ml,加热溶液温度至80‑‑85℃，回流4—4.5h,减压蒸馏，回收丙睛，得2‑甲基‑3‑对叔戊基苯基丙酰溴；(ii)向步骤(i)得到的油状物加入硝基甲烷260ml,控制溶液温度在30‑‑35℃，逐步滴加顺‑2‑6‑二甲基吗啉0.6‑0.7mol,滴加时间控制在50—80min,控制搅拌速度在200—230rpm,搅拌时间5‑6h,减压蒸馏，回收溶剂，得黄绿色油状物，加溴化钾溶液稀释，用硝基乙烷提取5—8次，无水碳酸钾脱水，蒸去硝基乙烷，用4‑甲基‑2‑戊酮洗脱，蒸去洗脱液，得无色油状液体顺‑4‑(2‑甲基‑3‑对叔戊基苯基丙酰基)‑2,6‑二甲基吗啉。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉合成方法。
技术介绍
顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉可以作为阿莫罗芬药物合成中间体，阿莫罗芬药物是一种新型抗真菌药，主要抑制次麦角类固醇转化成麦角甾醇所需的还原酶和异构酶，造成次麦角类醇蓄积，麦角类固醇大量减少，导致胞膜结构和功能受损，从而杀伤真菌。同时阿莫罗芬还造成异常几丁质沉积导致真菌生长障碍，还抑制NADH氧化酶和琥珀细胞色素C还原酶等活性，有极高的体外药理活性。顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉作为阿莫罗芬药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉合成方法，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中加入2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酸(2)0.5mol,丙睛400ml,溴化钾溶液300ml,加热溶液温度至80--85℃，回流4—4.5h,减压蒸馏，回收丙睛，得2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰溴；(ii)向步骤(i)得到的油状物加入硝基甲烷260ml,控制溶液温度在30--35℃，逐步滴加顺-2-6-二甲基吗啉0.6-0.7mol,滴加时间控制在50—80min,控制搅拌速度在200—230rpm,搅拌时间5-6h,减压蒸馏，回收溶剂，得黄绿色油状物，加溴化钾溶液稀释，用硝基乙烷提取5—8次，无水碳酸钾脱水，蒸去硝基乙烷，用4-甲基-2-戊酮洗脱，蒸去洗脱液，得无色油状液体顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉；其中，步骤(i)所述的溴化钾溶液的质量分数为40-50％，步骤(i)所述的减压蒸馏，其所处压力为1.3—1.4kPa,步骤(ii)所述的硝基甲烷的质量分数为75-85％，步骤(ii)所述的减压蒸馏,其所处压力为1.7—1.8kPa,步骤(ii)所述的硝基乙烷的质量分数为85-90％。整个反应过程可用如下反应式表示：本专利技术优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。具体实施方式下面结合具体实施实例对本专利技术作进一步说明：一种顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉合成方法实例1：(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中加入0.5mol2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酸(2),丙睛400ml,质量分数为40％溴化钾溶液300ml,加热溶液温度至80℃，回流4h,1.3kPa减压蒸馏，回收丙睛，得2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰溴；(ii)向步骤(i)得到的油状物加入质量分数为7％硝基甲烷260ml,控制溶液温度在30℃，逐步滴加顺-2-6-二甲基吗啉0.6mol,滴加时间控制在50min,控制搅拌速度在200rpm,搅拌时间5h,1.7kPa减压蒸馏，回收溶剂，得黄绿色油状物，加溴化钾溶液稀释，用质量分数为85％硝基乙烷提取5次，无水碳酸钾脱水，蒸去硝基乙烷，用4-甲基-2-戊酮洗脱，蒸去洗脱液，得无色油状液体顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉142.76g,收率86％。实例2：(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中加入0.5mol2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酸(2),丙睛400ml,质量分数为45％溴化钾溶液300ml,加热溶液温度至82℃，回流4.2h,1.35kPa减压蒸馏，回收丙睛，得2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰溴；(ii)向步骤(i)得到的油状物加入质量分数为82％硝基甲烷260ml,控制溶液温度在32℃，逐步滴加顺-2-6-二甲基吗啉0.65mol,滴加时间控制在60min,控制搅拌速度在220rpm,搅拌时间5h,1.7kPa减压蒸馏，回收溶剂，得黄绿色油状物，加溴化钾溶液稀释，用质量分数为87％硝基乙烷提取7次，无水碳酸钾脱水，蒸去硝基乙烷，用4-甲基-2-戊酮洗脱，蒸去洗脱液，得无色油状液体顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉147.74g,收率89％。实例3：(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中加入0.5mol2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酸(2),丙睛400ml,质量分数为50％溴化钾溶液300ml,加热溶液温度至85℃，回流4.5h,1.4kPa减压蒸馏，回收丙睛，得2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰溴；(ii)向步骤(i)得到的油状物加入质量分数为85％硝基甲烷260ml,控制溶液温度在35℃，逐步滴加顺-2-6-二甲基吗啉0.7mol,滴加时间控制在80min,控制搅拌速度在230rpm,搅拌时间6h,1.8kPa减压蒸馏，回收溶剂，得黄绿色油状物，加溴化钾溶液稀释，用质量分数为90％硝基乙烷提取8次，无水碳酸钾脱水，蒸去硝基乙烷，用4-甲基-2-戊酮洗脱，蒸去洗脱液，得无色油状液体顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉154.38g,收率93％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种顺‑4‑(2‑甲基‑3‑对叔戊基苯基丙酰基)‑2,6‑二甲基吗啉合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中加入2‑甲基‑3‑对叔戊基苯基丙酸(2)0.5mol,丙睛400ml,溴化钾溶液300ml,加热溶液温度至80‑‑85℃，回流4—4.5h,减压蒸馏，回收丙睛，得2‑甲基‑3‑对叔戊基苯基丙酰溴；(ii)向步骤(i)得到的油状物加入硝基甲烷260ml,控制溶液温度在30‑‑35℃，逐步滴加顺‑2‑6‑二甲基吗啉0.6‑0.7mol,滴加时间控制在50—80min,控制搅拌速度在200—230rpm,搅拌时间5‑6h,减压蒸馏，回收溶剂，得黄绿色油状物，加溴化钾溶液稀释，用硝基乙烷提取5—8次，无水碳酸钾脱水，蒸去硝基乙烷，用4‑甲基‑2‑戊酮洗脱，蒸去洗脱液，得无色油状液体顺‑4‑(2‑甲基‑3‑对叔戊基苯基丙酰基)‑2,6‑二甲基吗啉；其中，步骤(i)所述的溴化钾溶液的质量分数为40‑50％，步骤(i)所述的减压蒸馏，其所处压力为1.3—1.4kPa。

【技术特征摘要】
2015.12.23 CN 20151098241581.一种顺-4-(2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰基)-2,6-二甲基吗啉合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(i)在安装有搅拌器、回流冷凝器的反应容器中加入2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酸(2)0.5mol,丙睛400ml,溴化钾溶液300ml,加热溶液温度至80--85℃，回流4—4.5h,减压蒸馏，回收丙睛，得2-甲基-3-对叔戊基苯基丙酰溴；(ii)向步骤(i)得到的油状物加入硝基甲烷260ml,控制溶液温度在30--35℃，逐步滴加顺-2-6-二甲基吗啉0.6-0.7mol,滴加时间控制在50—80min,控制搅拌速度在200—230rpm,搅拌时间5-6h,减压蒸馏，回收溶剂，得黄绿色油状物，加溴化钾溶液稀释，用硝基乙烷提取5—8次，无水...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭响亮，
申请(专利权)人：厦门莱恩斯特信息科技有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35