如下结构式(I)所示的石松生物碱类化合物或其药用盐，式中，R1＝氢、芳基、取代芳基、烷基或取代烷基；R2＝氢、羟基或卤原子；R3＝氢、芳基、取代芳基、烷基或取代烷基；R4＝氢、羟基或卤原子，n＝0～4的整数。其制备方法，含有该类化合物的药物组合物及植物提取物，以及该类化合物及其药物组合物和提取物在制备抗乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中、在制备治疗早老性痴呆症药物中和制备抗中老年记忆和认知能力减退疾病药物中的应用。石松生物碱是指从蕨类植物石松及其近缘亲属植物中分离得到的结构相似，具有相同生源的一类结构独特且变化多样的天然生物碱。
【技术实现步骤摘要】
：本专利技术属于药物
，具体地涉及一类新颖骨架石松生物碱类化合物phleghenrinesA-D及其类似物，其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该类化合物的药物组合物及植物提取物，以及该类化合物及其药物组合物和提取物在制备抗乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中、在制备治疗早老性痴呆症药物中和制备抗中老年记忆和认知能力减退疾病药物中的应用。
技术介绍
：老年性痴呆症是一种神经退行性的疾病，随着世界人口老年化的不断加剧，老年性痴呆症的发病率也在逐年增加。阿尔茨海默病又称早老性痴呆病(Alzheimer’sDisease，AD)是老年性痴呆病的一种主要类型，在老年痴呆病患者中约有60～80％属于该类型；在65～69岁的老年人口中AD的发病率约为11％，85岁以上的患病率为32％，而且仍在增长之中，且患病者有年轻化趋势；其主要症状为患者的脑功能逐渐衰退，记忆力、抽象思维能力和语言表达能力减退、行动不便和其他功能性障碍，严重危害老年人的健康和生活质量，严重的可导致死亡；不仅给患者家庭且给社会带来诸多问题。AD的发病机理复杂，引起AD的真正病因至今仍然没有信服的结论。然而大量的研究结果表明，AD与中枢神经系统或外周神经系统的乙酰胆碱(AChE)浓度过低有关，乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)可以通过抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的降解从而达到提高中枢神经或外周神经系统的乙酰胆碱的浓度，进而实现对上述疾病的改善和治疗，因此开发具有增强胆碱系统功能的药物仍然成为当今治疗AD的研究重点之一，并被认为是至今治疗AD最有效的药物。石松生物碱是指从蕨类植物石松及其近缘亲属植物中分离得到的结构相似，具有相同生源的一类结构独特且变化多样的天然生物碱。1982年中国科学院上海药物研究所、军事医学科学院和浙江医学科学院等单位，从蛇足石杉(Huperiziasererata(Thunb.)Trev.)中分离到高活性的乙酰胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲，20世纪80年代石杉碱甲在我国批准上市，用于治疗重症肌无力，90年代又用于治疗AD。石杉碱甲与现行的治疗该类疾病的处方药如多萘哌齐(donepezil)，加兰他敏(galantamine)，利斯的明(rivastigmine)和他克林(tacrine)相比在药效，生物利用度，半衰期，和乙酰胆碱酯酶选择性等方面均有优势。石杉碱甲的强效，高选择性的抗乙酰胆碱酯酶活性引起了世界各国科学家的广泛注意，是我国独立自主发现的具有国际影响的天然先导化合物。其成功开发使我们看到从天然产物中，特别是从石松类植物中寻找新型乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗AD的希望。现有技术中未见有一类新颖骨架石松生物碱类化合物phleghenrinesA-D及其类似物，其药学上可接受的盐的报道，也没有其制备方法，含有该类化合物的药物组合物及植物提取物，以及该类化合物及其药物组合物和提取物在制备抗乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中、在制备治疗早老性痴呆症药物中和制备抗中老年记忆和认知能力减退疾病药物中的应用的报道。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供一类新颖骨架石松生物碱类化合物phleghenrinesA-D及其类似物，其药学上可接受的盐，其制备方法，含有该类化合物的药物组合物及植物提取物，以及该类化合物及其药物组合物和提取物在制备抗乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物中、在制备治疗早老性痴呆症的药物中和制备抗中老年记忆和认知能力减退疾病的药物中的应用。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：如下结构式(I)所示的石松生物碱类化合物或其药用盐，式中，R1＝氢、芳基、取代芳基、烷基或取代烷基；R2＝氢、羟基或卤原子；R3＝氢、芳基、取代芳基、烷基或取代烷基；R4＝氢、羟基或卤原子，n＝0～4的整数。如下结构式所示的石松生物碱类化合物1-4或其药用盐，如所述的石松生物碱类化合物或其药用盐，其中所述的药用盐是指与有机酸或无机酸形成的药学上可接受的盐，所述的有机酸为酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丁酸、草酸、马来酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸，果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、琥珀酸，所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。本专利技术还提供了制备所述的石松生物碱类化合物的方法，取石松科马尾杉属植物全草，经干燥、粉碎后，用70％乙醇/水加热回流充分提取；将提取浸膏加入1％盐酸/水溶液混悬后，其水溶性部分用饱和碳酸钠水溶液调节pH值到9，然后用氯仿充分萃取；氯仿部分反复用硅胶、SephadexLH-20、RP-18及高效液相色谱法HPLC分离纯化方法，再结合生物碱TLC检测方法得石松生物碱类化合物1-4。以及更具体的制备所述的石松生物碱类化合物的方法，取椭圆马尾杉干燥全草，粉碎后用70％工业乙醇/水混合溶剂60L加热回流提取，共提取三次，第一次4小时，后两次每次3小时，合并提取液，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂后得浸膏，将该粗提物分配于1％盐酸水溶液中，pH＝1，10L，用离心机分层，除去下层不溶物，再将上层水溶液用乙酸乙酯萃取三次，每次8L，以除去大部分非生物碱成分；萃取后的水溶性部分用饱和碳酸钠溶液调节pH值到9，然后用氯仿充分萃取五次，每次8L，得到总的生物碱浸膏，将该浸膏用50目聚酰胺，拌样，晾干后装柱，层析柱则选用MCI反相柱，连接中压液相色谱仪，选用甲醇∶水＝1∶9，3∶7，6∶4，8∶2，1∶0梯度洗脱，每个梯度洗脱2L，每250ml接收一个流份，各流份经减压蒸馏浓缩后，经TLC氯仿∶甲醇＝9∶1和乙酸乙酯∶甲醇＝8∶2检识，根据主斑点予以合并，得到五个组分Fr.01-05；Fr.02经硅胶柱200-300目层析，洗脱系统为氯仿∶甲醇＝9∶1，8.5∶1.5，8∶2，7∶3，6∶4，1∶1，经TLC氯仿∶甲醇＝8∶2检识，根据主斑点予以合并，得到四个组分Fr.0201-Fr.0204；Fr.0203经硅胶柱200-300目层析，依次用氯仿∶甲醇＝9∶1和乙酸乙酯∶甲醇体系＝8∶2为洗脱剂得到3，Fr.0204，经SephadexLH-20凝胶柱纯甲醇体系层析得到两个组分Fr.020401和Fr.020402；Fr.020402经乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺＝6∶1∶2硅胶柱层析，最后应用制备型高效液相色谱，洗脱条件为甲醇∶含0.5％的三氟乙酸水缓冲液＝22∶100，10ml/min，分离得到化合物2和1，Fr.03经硅胶柱层析，以氯仿∶甲醇＝8∶1，7∶1，6∶1，4∶1，2∶1，1∶1梯度洗脱，经TLC氯仿∶甲醇＝5∶1检识，根据主斑点予以合并，得到五个组分Fr.0301-Fr.0305，Fr.030103经硅胶柱层析，依次用乙酸乙酯∶甲醇＝7∶3和氯仿∶甲醇＝9∶1为洗脱剂，得到化合物4。本专利技术同时还提供了一种药物组合物，含有所述的石松生物碱类化合物1-4及其类似物中的一种或其药用盐，以及药学上可以接受的载体。根据所述的药物组合物，所述的药物组合物为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释制剂、控释制剂。根据所述的药物组合物，所述的药物组合物为微粒给药系统。本专利技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
如下结构式(I)所示的石松生物碱类化合物或其药用盐，式中，R1＝氢、芳基、取代芳基、烷基或取代烷基；R2＝氢、羟基或卤原子；R3＝氢、芳基、取代芳基、烷基或取代烷基；R4＝氢、羟基或卤原子，n＝0～4的整数。
【技术特征摘要】
1.如下结构式(I)所示的石松生物碱类化合物或其药用盐，式中，R1＝氢、芳基、取代芳基、烷基或取代烷基；R2＝氢、羟基或卤原子；R3＝氢、芳基、取代芳基、烷基或取代烷基；R4＝氢、羟基或卤原子，n＝0～4的整数。2.如下结构式所示的石松生物碱类化合物1-4或其药用盐，3.如权利要求1或2所述的石松生物碱类化合物或其药用盐，其中所述的药用盐是指与有机酸或无机酸形成的药学上可接受的盐，所述的有机酸为酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丁酸、草酸、马来酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸，果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、琥珀酸，所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。4.制备权利要1所述的石松生物碱类化合物的方法，取石松科马尾杉属植物全草，经干燥、粉碎后，用70％乙醇/水加热回流充分提取；将提取浸膏加入1％盐酸/水溶液混悬后，其水溶性部分用饱和碳酸钠水溶液调节pH值到9，然后用氯仿充分萃取；氯仿部分反复用硅胶、SephadexLH-20、RP-18及高效液相色谱法HPLC分离纯化方法，再结合生物碱TLC检测方法得石松生物碱类化合物1-4。5.制备权利要求2所述的石松生物碱类化合物的方法，其特征在于，取椭圆马尾杉干燥全草，粉碎后用70％工业乙醇/水混合溶剂60L加热回流提取，共提取三次，第一次4小时，后两次每次3小时，合并提取液，减压蒸馏浓缩除去有机溶剂后得浸膏，将该粗提物分配于1％盐酸水溶液中，pH＝1，10L，用离心机分层，除去下层不溶物，再将上层水溶液用乙酸乙酯萃取三次，每次8L，以除去大部分非生物碱成分；萃取后的水溶性部分用饱和碳酸钠溶液调节pH值到9，然后用氯仿充分萃取五次，每次8L，得到总的生物碱浸膏，将该浸膏用50目聚酰胺，拌样，晾干后装柱，层析柱则选用MCI反相柱，连接中压液相色谱仪，选用甲醇∶水＝1∶9，3∶7，...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵勤实，董廖斌，苏佳，彭丽艳，吴心德，邵立东，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：云南;53
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