一种鬼臼毒素透皮给药制剂的制备方法及其应用技术

技术编号:14628126 阅读:115 留言:0更新日期:2017-02-12 18:54
本发明专利技术涉及鬼臼毒素透皮给药制剂的制备方法,可有效提高鬼臼毒素的水溶性、稳定性,减少皮肤刺激性,制备的制剂处方,100g该处方中各成分的质量比为:羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素0.1-10g,卡波姆1-5g,甘油5-15g,氮酮3-6g,三乙醇胺0.1-0.5g,纯水80-85g。本发明专利技术的优点是羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素后,制备成凝胶剂,与鬼臼毒素凝胶剂相比,鬼臼毒素稳定性增强,皮肤透过率较小,皮肤滞留量大,从而提高治疗尖锐湿疣的疗效,减少皮肤刺激性等不良反应,降低全身毒副反应。本发明专利技术的制备过程简单,质量可控,稳定性良好,适于大生产,为临床用药提供新的剂型。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药制剂领域,特别是鬼臼毒素透皮给药制剂的制备方法,及其在治疗尖锐湿疣外用给药中的应用。
技术介绍
鬼臼毒素(Podophyllotoxin,PPT)是小檗科桃儿七属植物桃儿七,鬼臼属植物的八角莲、六角莲、云南八角莲、西藏八角莲及山荷叶属植物南方山荷叶等植物的根及根状茎中提取到的木脂类成份,具有显著的抗肿瘤、抗病毒、抗免疫等作用。鬼臼属植物在世界分布广泛,在我国主要分布于甘肃、青海、西藏、四川、台湾等地,在民间主要用于虫蛇咬伤、跌打损伤、风湿筋骨痛和气管炎等病症,其提取物还用于驱虫杀虫剂、泻药等(刘杰,2011)。鬼臼毒素分子式为C22H22O8,包含一个五元内酯环,一个活性羟基,以及多个醚键。为白色结晶性粉末,无臭,有吸湿性。在氯仿中易溶,在甲醇、乙醇中溶解,在乙醚中微溶,在水中儿乎不溶。鬼臼毒素为酯类化合物,是一种不稳定的化合物,在中性和偏酸性环境中较稳定,在碱性和强酸性环境中不稳定,容易降解,降解速度随温度升高而加快(于燕燕等,2011)。鬼臼毒素的临床应用主要集中在治疗尖锐湿疣(Condylomaacuminatum),鬼臼毒素能有效抑制疱疹病毒,抑制细胞中期的有丝分裂,用于病毒性性病(马海忠等,2013年)。0.5%鬼臼毒素为尖锐湿疣首选的治疗药物。临床实验表明鬼臼毒素及从鬼臼属植物中得到的化合物能有效破坏尖锐湿疣中人乳头状瘤病毒(Humanpapillomavirus,HPV)的DNA,其中采用鬼臼毒素冷冻疗法最有效。常用的鬼臼毒素制剂有鬼臼毒素溶液、0.5%鬼臼毒素酊剂、鬼臼毒素软膏剂、鬼臼毒素涂膜剂、鬼臼毒素凝胶剂和鬼臼毒素脂质体。目前已上市销售的鬼臼毒素剂型有:溶液、酊剂、软膏剂;进入试验研究阶段的剂型有:涂膜剂、纳米凝胶剂、固体脂质纳米粒等(肖艳等,2013)。鬼臼毒素酊剂是目前临床使用最为广泛,也是人们研究最多的一种剂型。但其存在的主要缺点是药物靶向性不高,作用时间短,且易损伤真皮,导致疼痛、糜烂、水肿等,具有明显的皮肤刺激胜,且易导致复发(LongstaffEetal.,2001)。为了减少鬼臼毒素酊剂对皮肤的刺激性,改善其作用时间短等缺点,研制出了鬼臼毒素涂膜剂和凝胶剂。李建军等(2003)观察了0.5%鬼臼毒素涂膜剂外用治疗尖锐湿疣的疗效,与鬼臼毒素酊剂的疗效相同,相较于酊剂,其使用后迅速在病灶上形成一片不溶解于水的薄膜,使残留药物只渗透到薄膜下的病灶,而不污染周边正常皮肤,从而避免了引起的周边正常皮肤溃烂等不良反应。曹健等(2003)研制了0.5%鬼臼毒素凝胶剂,其制备工艺简单,并且将凝胶剂涂敷于人手臂和大腿内侧的皮肤上,24h无发红、皮疹、水疱,显示0.5%鬼臼毒素凝胶剂较酊剂安全性更高。谢方明等(2007)以硬脂酸为载体制备了鬼臼毒素固体纳米粒,并且将其制成0.5%鬼臼毒素固体纳米粒凝胶,与普通鬼臼毒素凝胶进行随机双盲、对照临床研究,结果显示鬼臼毒素固体纳米粒凝胶对尖锐湿疣的首次清除率与普通的鬼臼毒素凝胶剂相近,但复发率和不良反应发生率明显偏低,显示鬼臼毒素固体脂质纳米粒凝胶局部外用不良反应轻微,耐受性好,并能降低尖锐湿疣复发率。张敏等(2008)将鬼臼毒素固体脂质纳米粒与鬼臼毒素酊经皮外用的安全性进行了比较研究,发现在有效观察时间和一定浓度范围内,鬼臼毒素固体纳米粒、酊剂对实验动物均无严重系统吸收毒性,但鬼臼毒素固体纳米粒与酊剂相比具有局部不良反应少,不良反应程度轻,不良反应出现迟,皮肤靶向性好等优点。本专利技术专利,采用羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素,能改善鬼臼毒素的水溶性;鬼臼毒素吸附于碳纳米管中空结构中,有利于增加鬼臼毒素的稳定性;从中空结构中缓慢释放,具有药物缓释效果,避免皮肤局部浓度过高引起的皮肤刺激性。羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素后制备成凝胶剂,与普通鬼臼毒素凝胶剂相比,负载物中的鬼臼毒素的皮肤透过率减少,而皮肤滞留量增加,显示出良好的皮肤靶向性,有利于发挥透皮给药的药效。关于本专利技术的鬼臼毒素透皮给药制剂,未见报道。
技术实现思路
本专利技术的首要目的在于提供鬼臼毒素一种外用制剂的制备方法及其应用,可有效提高治疗尖锐湿疣的疗效,减少皮肤局部刺激性等不良反应。本专利技术的目的通过以下方式实现:1.一种鬼臼毒素透皮给药制剂的制备方法,其特征在于由羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素,加入凝胶基质制备而成;所述的羧基化碳纳米管为羧基单壁碳纳米管及其衍生物,或羧基多壁碳纳米管及其衍生物。2.权利要求1所述的鬼臼毒素(PPT)透皮给药制剂的制备方法,其特征在于(1)鬼臼毒素采用甲醇或无水乙醇超声溶解,加入羧基化碳纳米管(CNTs-COOH)中冷冻球磨制备负载物,即羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素(PPT-CNTs-COOH)。(2)凝胶剂的处方,100g该处方中各成分的质量比为:羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素0.1-10g,卡波姆1-5g,甘油5-15g,氮酮3-6g,三乙醇胺0.1-0.5g,纯水80-85g。3.权利要求1、2所述的鬼臼毒素(PPT)透皮给药制剂,PPT-CNTs-COOH的制备方法,其特征在于:精密称取鬼臼毒素1-100mg,超声溶解于10-100mL甲醇或者无水乙醇中,制备成药物溶液,备用。精密称取50-500mgCNTs-COOH置于球磨罐中,分次加入药物溶液;液氮保护下560-590rpm·min-1球磨,每次5-15min。将球磨后的混合物收集于具塞棕色三角瓶中,静置10-24h后,过滤,除去未吸附的药液。滤饼挥干甲醇或无水乙醇后,加入10-100mL纯水,置于离心管内离心1-2h(12000rpm·min-1)。将离心后的上消液过葡聚糖凝胶柱纯化,以水为洗脱液,洗脱液进行冷冻干燥,即得PPT-CNTs-COOH冻干粉。4.权利要求1、2所述的鬼臼毒素(PPT)透皮给药制剂,凝胶剂的制备方法,其步骤为:称取卡波姆,用甘油浸润30min,搅拌下加入蒸馏水配成凝胶溶液,加入氮酮,静置3-6小时,除去基质中的气泡;或超声除去气泡。称取PPT-CNTs-COOH,加入1-10mL水,搅拌分散溶解,加入到凝胶溶液中,搅拌,逐步加水至全量。再边搅拌,边滴加三乙醇胺,搅至膏状凝胶即得。5.权利要求1-3所述的PPT-CNTs-COOH,也可以制成其他外用制剂,乳剂、膏剂、贴剂、涂抹剂等,用于尖锐湿疣的治疗。本专利技术作为透皮给药系统,可以制成任意的外用制剂剂型,比如:软膏剂、乳剂、贴剂、凝胶剂等。本专利技术可以加入各种制剂的添加剂,比如:抗氧剂、遮光剂、促渗剂、填充剂等。本专利技术物理以及化学稳定性良好,制备的条件容易满足,使用方便,具有很好本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种鬼臼毒素透皮给药制剂的制备方法,其特征在于由羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素,加入凝胶基质制备而成;所述的羧基化碳纳米管为羧基单壁碳纳米管及其衍生物,或羧基多壁碳纳米管及其衍生物。

【技术特征摘要】
1.一种鬼臼毒素透皮给药制剂的制备方法,其特征在于由羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素,
加入凝胶基质制备而成;所述的羧基化碳纳米管为羧基单壁碳纳米管及其衍生物,或羧基多
壁碳纳米管及其衍生物。
2.权利要求1所述的鬼臼毒素(PPT)透皮给药制剂的制备方法,其特征在于(1)鬼臼
毒素采用甲醇或无水乙醇超声溶解,加入羧基化碳纳米管(CNTs-COOH)中冷冻球磨制备负
载物,即羧基化碳纳米管负载鬼臼毒素(PPT-CNTs-COOH)。(2)凝胶剂的处方,100g该
处方中各成分的质量比为:PPT-CNTs-COOH0-1-10g,卡波姆1-5g,甘油5-15g,氮酮3-6
g,三乙醇胺0.1-0.5g,纯水80-85g。
3.权利要求1、2所述的鬼臼毒素(PPT)透皮给药制剂,PPT-CNTs-COOH的制备方法,
其特征在于:
精密称取鬼臼毒素1-100mg,超声溶解于10-100mL甲醇或无水乙醇中,制备成药物溶
液,备用。称取50-500mgCNTs-COOH置于球磨罐中,分次加入...

【专利技术属性】
技术研发人员:邓亚利蔡鑫剑姚淑娴
申请(专利权)人:华南农业大学
类型:发明
国别省市:广东;44

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