本发明专利技术涉及体内成像，具体地讲，涉及易位蛋白(TSPO，以前称为外周苯并二氮杂受体)的体内成像。本发明专利技术提供解决与已知TSPO结合放射示踪剂相关问题的吲哚基体内成像剂。本发明专利技术还提供用于合成本发明专利技术的体内成像剂的前体化合物及合成所述前体化合物的方法。本发明专利技术的其它方面包括用本发明专利技术的前体化合物合成本发明专利技术的体内成像剂的方法、用于进行所述方法的试剂盒和用于进行所述方法的自动方案的盒。另外，本发明专利技术提供包含本发明专利技术的体内成像剂的放射性药物组合物和使用所述体内成像剂的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利技术
本专利技术涉及体内成像，具体地讲，涉及易位蛋白(TSPO，以前称为外周苯并二氮杂受体)的体内成像。本专利技术提供解决与已知TSPO结合放射示踪剂相关问题的吲哚基体内成像剂。本专利技术还提供可用于合成本专利技术的体内成像剂的前体化合物及合成所述前体化合物的方法。本专利技术的其它方面包括用本专利技术的前体化合物合成本专利技术的体内成像剂的方法、进行所述方法的试剂盒和用于进行所述方法的自动方案的盒。另外，本专利技术提供包含本专利技术的体内成像剂的放射性药物组合物和使用所述体内成像剂的方法。相关技术描述已知TSPO主要位于外周组织和神经胶质细胞，但其生理功能还有待清楚地阐明。已知TSPO亚细胞位于外线粒体膜上，这表明在调节线粒体功能和免疫系统中的潜在作用。还有人提出，TSPO涉及细胞增殖、类固醇生成、钙流和细胞呼吸作用。在检验TSPO在正常和疾病组织内的表达的研究中，Cosenza-Nashat等(2009NeuropatholApplNeurobiol;35(3):306-328)证明，在正常脑中TSPO表达是最小的。这篇相同论文说明，在疾病状态，提高的TSPO存在于主质小胶质细胞(parenchymalmicroglia)、巨噬细胞和一些增生星形胶质细胞，但TSPO的分布取决于疾病、疾病期和与损伤的接近度或与感染的关系。小胶质细胞和巨噬细胞是有疾病的脑中表达TSPO的主要细胞类型，星形胶质细胞也可在人中表达TSPO。r>用TSPO选择性配体(R)-[11C]PK11195正电子发射断层摄影(PET)成像已广泛用作中枢神经系统(CNS)炎症的通用指示。然而，利用(R)-[11C]PK11195有多个限制，包括高非特异性结合、低脑渗透、高血浆蛋白结合和合成困难。另外，其放射性标记代谢物的作用未知，并且结合定量需要复杂建模。利用(R)-[11C]PK11195的问题促使研发了下一代TSPO结合PET示踪剂，得到一些显示较高特异性到非特异性信号和较高脑吸收，包括[18F]-FEPPA、[18F]PBR111、[11C]-PBR28、[11C]-DPA713、[11C]-DAA1106和[11C]-AC-5126(Chauveau等2008EurJNuclMedMolImaging;35:2304–2319)。然而，更近来，在这新一代示踪剂中已观察到PET结果的受试者内变异性。这些示踪剂在来自不同受试者的脑组织中以三种方式之一结合TSPO。高亲和性结合剂(HAB)和低亲和性结合剂(LAB)分别以高或低亲和性表达TSPO的单一结合部位。混合亲和性结合剂(MAB)表达大概相等数量的HAB和LAB结合部位(Owen等2011JNuclMed;52:24–32)。Owen等(JCerebralBloodFlowMetab2012;32:1-5)证明，TSPO(Ala147Thr)中的多晶型造成观察到的结合的受试者内变异性。Fujita等(Neuroimage2008;40:43-52)进行了健康志愿者的[11C]PBR28成像，并注意到，在成像的12个受试者中2个有脑活动时间过程，这可由TSPO缺乏或阻滞模拟。这两个受试者的全身成像显示对肾、肺和脾的可忽略结合，因此，它们似乎缺乏[11C]PBR28的结合部位或缺乏TSPO受体。在检查[11C]PBR28体内成像的另一个研究中(Kreisl等NeuroImage2010;49:2924-2932)，高TSPO密度下，在器官中的吸收显示在LAB中比在HAB中低50%至75%，而对于[11C]PK11195，吸收差异只在心脏和肺中见到。在体外分析中，[3H]PBR28显示在LAB中比在HAB的1/10更低的TSPO亲和性。在猴子中，在猴脑中[11C]PK11195的体内特异结合比关于[11C]PBR28报告的低，约为1/80。这些结果支持以下结论：LAB中[11C]PBR28的非结合是由于对TSPO的低亲和性，且[11C]PK11195的相对低的体内特异结合可能使在外周器官中的非结合检测模糊。Mizrahi等(2012JCerebralBloodFlowMetabol;32:968-972)证明，[18F]FEPPA显示在结合基团之间体内成像性质的明显差异。存在HAB、MAB和LAB显示TSPO放射性配体利用率的问题，因为不能可靠地解释信号。期望研发解决此问题的策略。专利技术概述本专利技术提供结合到TSPO并具有与已知TSPO结合化合物相比改善性质的化合物。具体地讲，本专利技术的化合物解决HAB、MAB和LAB中不均匀结合的问题。优选实施方案详述在一个方面，本专利技术提供以下结构的化合物：或其盐或溶剂化物。本专利技术的适合盐包括生理学上可接受的酸加成盐，如从无机酸得到的那些酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸；和从有机酸得到的那些酸加成盐，有机酸如酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。本专利技术的适合溶剂化物包括乙醇、水、盐水、生理缓冲剂和二醇。本专利技术的化合物的合成可基于Okubo等(BioorgMedChem2004;12:3569-80)所述的方法。以下实施例2描述如何得到本专利技术的化合物1的非放射性形式。对映异构体用WO2010/109007的实施例13中所述的方法拆分。在另一个方面，本专利技术提供用于制备本专利技术的化合物的前体化合物，其中所述前体化合物为式I的化合物：(I)或其盐或溶剂化物；其中LG为离去基团。在本专利技术的背景中，“离去基团”是指在取代或置换放射性氟化反应期间作为稳定物类置换的原子或原子团。适合离去基团的实例为卤素氯、溴和碘和磺酸酯甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯。在一个实施方案中，所述离去基团选自甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯，优选为甲磺酸酯。在另一个方面，本专利技术提供用于制备本专利技术的化合物的方法，其中所述方法包括使本文限定的式I的前体化合物与适合的[18F]氟化物源反应，以得到所述化合物。术语“适合的[18F]氟化物源”是指在亲核取代反应中取代LG的化学形式的[18F]氟化物。[18F]-氟离子(18F-)一般从核反应18O(p,n)18F作为水溶液得到，并且一般通过加入阳离子反离子随后去除水变得有反应性。适合的阳离子反离子应在无水反应溶剂内具有足够的溶解度，以保持[18F]氟化物的溶解度。一般使用的反离子包括大但软的金属离子，如铷或铯、与穴状配体络合的钾(如KryptofixTM2.2.2(K222)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种以下结构的化合物：或其盐或溶剂化物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.20 GB 1316764.81.一种以下结构的化合物：
或其盐或溶剂化物。
2.一种用于制备权利要求1的化合物的前体化合物，其中所述前体化合物为式I的化合
物：
(I)
或其盐或溶剂化物；
其中LG为离去基团。
3.权利要求2的前体化合物，其中LG为氯、溴、碘、甲苯磺酸酯(OTs)、硝基苯磺酸酯
(ONs)、甲磺酸酯(OMs)或三氟甲磺酸酯(OTf)。
4.一种制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括使权利要求2或权利要求3的式I
的前体化合物与适合的[18F]氟化物源反应，以得到所述化合物。
5.权利要求4的方法，所述方法是自动的。
6.一种用于进行权利要求5的方法的盒，所述盒包括：
(i)含有权利要求2或权利要求3的前体化合物的容器；和
(ii)用适合的[18F]氟化物源洗脱步骤(i)的容器的装置。
7.权利要求6的盒，所述盒另外包含：
(iii)用于去除过量[18F]氟化物的离子交换柱；和/或
(iv)一个或多个用于纯化[18F]标记反应混合物的固相萃取柱。
8.一种放射性药物组合物，所述放射性药物组合物包含权利要求1的化合物与适用于
哺乳动物给药形式的生物相容性载...
【专利技术属性】
技术研发人员：WJ特里格，PA琼斯，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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