导入有[18F]氟甲基的脑神经炎症靶正电子发射断层扫描放射性示踪剂、其的合成及利用其的生物学结果评价方法技术

技术编号:14618590 阅读:326 留言:0更新日期:2017-02-10 10:05
本发明专利技术涉及导入有[18F]氟甲基的脑神经炎症靶正电子发射断层扫描放射性示踪剂、其的合成及利用其的生物学结果评价方法,在本发明专利技术中,通过两个步骤在外周型苯二氮卓受体28-OH中导入在辅基二碘甲烷标记氟-18的[18F]氟碘甲烷,或使用三唑三氟甲磺酸酯(triazol ium triflate)前体通过一个步骤以高收率的方式取代氟-18,来制备了导入有氟甲基的氟-18标记放射性示踪剂。与现有的[11C]外周型苯二氮卓受体28和体外结合亲和度、脂肪亲和度及脑神经炎症模型中的药代动力学进行比较,最终确认如下:导入有氟甲基的氟-18标记放射性示踪剂具有与[11C]外周型苯二氮卓受体28类似的结合亲和度和脂肪亲和度。并且,确认如下:在脑神经炎症模型中的正电子发射断层扫描影像比较评价中,导入有氟甲基的氟-18标记放射性示踪剂在更快的时间内在炎症性(inflammatory)区域中选择性/特异性摄取优秀,并在脑神经炎症部位中具有高的稳定性。根据本发明专利技术,期待如下脑神经炎症靶正电子发射断层扫描用放射性示踪剂:在导入有新型脑神经炎症靶正电子发射断层扫描用氟甲基的氟-18标记放射性示踪剂的合成及脑神经炎症疾病诊断中,针对与[11C]外周型苯二氮卓受体28相比具有相对长的半衰期的氟-18可通过最小限度的结构变化优秀地进行标记,并验证优秀的选择性、特异性影像及药代动力学优点来可有用地利用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及导入有[18F]氟甲基的脑神经炎症靶正电子发射断层扫描放射性示踪剂、其的合成及利用其的生物学结果评价方法,更详细地涉及利用选择性末梢神经苯二氮卓受体(外周型苯二氮卓受体(PBR,peripheralbenzodiazephinereceptor))影像用放射性示踪剂通过正电子发射断层扫描(PET)可评价对于脑神经炎症影像化的有用性的导入有[18F]氟甲基的N-(2-氟甲氧基苯基)-N-(4-苯氧基吡啶-3-基)乙酰胺(N-(2-fluoromethoxybenzyl)-N-(4-phenoxypyridin-3-yl)acetamide)、其的合成及利用其的体外结合亲和度、脂肪亲和度及脑神经炎症模型中的药代动力学评价。
技术介绍
中枢神经系统的小胶质细胞(microglialcell)贡献于神经系统的活性化、稳态维持,并分泌神经系统亲和性物质(神经营养蛋白(neurotrophin))或氧化氮或诱发炎症的细胞因子等,从而具有引起神经细胞的维持或凋亡(apoptosis)等的功能。实际上,在阿尔茨海默病、帕金森病及亨廷顿氏病等多种退行性神经系统疾病、脑梗塞或脑损伤及脑感染等的疾病中报告有小胶质细胞的活性化。并且,众所周知,作为阿尔茨海默病的发病及发展因素的β戊基的沉着诱发小胶质细胞的活性化。根据报告,当前,小胶质细胞的活性化由存在于线粒体的膜的18kDa的转位蛋白(TSPO,translocatorprotein)的表达的增加而发生,在疾病发生的数时间内开始并持续数日。因而,在多种中枢神经系统疾病中小胶质细胞的转位蛋白表达程度的测定可作为对神经炎症过程中的细胞活性化进行评价的生物体内生物标记利用。实际上,1984年最初开发了由用于评价转位蛋白的正电子发射断层扫描(PET,PositronEmissionTomography)用放射性示踪剂标记C-11(半衰期20.4分钟)的[11C]-(R)-PK11195((R)-N-甲基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰)([11C]-(R)-PK11195((R)-N-methyl-N-(1-methylpropyl)-1-(2-chlorophenyl)isoquinoline-3-carboxamide),上述[11C]-(R)-PK11195((R)-N-甲基-N-(1-甲基丙基)-1-(2-氯苯基)异喹啉-3-氨甲酰与异喹啉结合蛋白(IBP,isoquinolinebindingprotein)相结合。但是,由于使用的放射性同位素碳-11的短的半衰期和配体PK11195的非特异性结合及低信噪比(signaltonoiseratio)的问题,在广泛使用中,[11C]-(R)-PK11195存在限制性。最终,在过去的20年里,开发用于脑神经炎症影像的多种新的放射性示踪剂,作为其中之一,开发出[11C]DAA1106(N-5-氟代-2-苯氧基苯基)-N-(2,5-二甲氧基苄基)乙酰胺([11C]DAA1106(N-5-fluoro-2-phenoxyphenyl)-N-(2,5-dimethoxybenzyl)acetamide)等,上述[11C]DAA1106(N-5-氟代-2-苯氧基苯基)-N-(2,5-二甲氧基苄基)乙酰胺与[11C]-(R)-PK11195相比,摄取量为4倍以上,且身体内的代谢物不通过血脑屏障(bloodbrainbarrier)。但是,还发表如下:[11C]DAA1106存在对转位蛋白呈现低的特定信号(specificsignal)的问题。为了克服[11C]DAA1106具有的药代动力学缺点而开发的[11C]外周型苯二氮卓受体28(N-乙酰基-N-(2-[11C]甲氧基苄基)-2-苯氧基-5-氨基吡啶([11C]PBR28(N-acetyl-N-(2-[11C]methoxybenzyl)-2-phenoxy-5-pyridinamine))维持[11C]DAA1106具有的基本化学结构,并具有高的信噪比(Signal-to-noise)特性,从而作为脑神经炎症影像放射性示踪剂验证多种有效性来进行临床研究。但是,由于[11C]外周型苯二氮卓受体28也是由半衰期短的碳-11标记的化合物,因而存在如下缺点:是生产之后可短时间使用的放射性示踪剂,不仅伴随的放射线覆盖可能性高,而且当生产一次时,可根据所拥有的正电子发射断层扫描设备数量最多只能适用于两名患者。相反,作为另一正电子发射放射性核素的氟-18具有较长的半衰期(t1/2=109.8分钟),随着使利用有机合成法的目标化合物的标记方法变得容易,生产后,较长时间在多个正电子发射断层扫描设备中可应用于利用放射性示踪剂的诊断。因而,当前需要既可简单且有效地标记放射性同位素氟-18,又可实现选择性脑神经炎症标记的放射性示踪剂。但是,为了导入氟-18,不可缺少地需要其优秀性至今得到证明的[11C]外周型苯二氮卓受体28结构的变化,由此生物学特性不同。在本专利技术中,为了在尽可能不改变[11C]外周型苯二氮卓受体28的结构的情况下标记氟-18,设计导入了在[11C]外周型苯二氮卓受体28原结构中仅换氢原子和氟原子的氟甲基的新结构,从而认为可解决上述的缺点,来完成了本专利技术。在具有药物活性的化合物中标记有碳-11的甲氧基和相同结构的氟甲基具有R-CH2H和R-CH2F(R为医药品)的分子式差异,其作为仅由氟原子(F)取代氢原子(H)的化合物,与临近碳原子的范德华半径(vanderWaalsradius)分别作为H(和F(具有结构相似性,在多种活性医药品应用研究中发表如下事例:当使氢原子变为氟原子时,增加靶结合亲和度及中枢神经类医药品的情况下血脑屏障(BBB,Blood-BrainBarrier)通过的效率等。氟甲基氟-18标记方法可利用使用辅基的两个步骤反应,或导入三唑三氟甲磺酸酯(triazoliumtriflate)离去基团之后,通过一个步骤反应,在目标活性医药品的苯酚位置选择性地进行标记。因此,需要利用脑神经炎症靶影像氟-18标记放射性示踪剂的退行性脑部疾病的诊断,为此需要导入有氟甲基的氟-18标记放射性示踪剂([18F]氟甲基-外周型苯二氮卓受体([18F]Fluoromethyl-PBR),[18F]Fluoromethyl-PeripheralBenzodiazephineRadiotracer)的合成及有用性评价。像这样,在韩国公开特许本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种导入有[18F]氟甲基的脑神经炎症靶正电子发射断层扫描放射性示踪剂的合成,其特征在于,使用在正甲基‑外周型苯二氮卓受体28中导入三唑三氟甲磺酸酯的化合物作为前体,并通过一个步骤在氟甲基中标记氟‑18。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.13 KR 10-2013-01102821.一种导入有[18F]氟甲基的脑神经炎症靶正电子发射断层扫描
放射性示踪剂的合成,其特征在于,使用在正甲基-外周型苯二氮卓受
体28中导入三唑三氟甲磺酸酯的化合物作为前体,并通过一个步骤在
氟甲基中标记氟-18。
2.根据权利要求1所述的导入有[18F]氟甲基的脑神经炎症靶正
电子发射断层扫描放射性示踪剂的合成,其特征在于,导入有上述氟
甲基的氟-18标记放射性示踪剂的基准物质使用正甲基-外周型苯二氮
卓受体28作为开始物质来导入氟碘甲烷,或在三唑三氟甲磺酸酯前体
中利用氟-19对四丁基氟化铵进行取代反应,从而通过导入有氟甲基的
氟-18标记放射性示踪剂的高效液相色谱法一同注入进行确认,并实施
用于转位蛋白结合力评价的作为基准物质的N-(2-氟甲氧基苯基)-N-
(4-苯氧基吡啶-3-基)乙酰胺的合成。
3.根据权利要求1所述的导入有[18F]氟甲基的脑神经炎症靶正
电子发射断层扫描放射性示踪剂的合成,其特征在于,作为用于...

【专利技术属性】
技术研发人员:李炳喆文炳锡郑在皓
申请(专利权)人:株式会社韩国碧欧图像
类型:发明
国别省市:韩国;KR

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