新型吡唑并吡啶类抗肿瘤化合物制造技术

本发明专利技术提供一种具有优异的抗肿瘤活性的吡唑并吡啶类抗肿瘤化合物，该抗肿瘤化合物用式I表示，其中，M基团任意选自氢原子、烷基、环烷基；Y代表N原子位置取代或者非取代的含一个氮原子的5～8元环，所述的取代基为-X1基团、-CO2X2、-COX3或者-CONHX4；X1、X2、X3和X4定义与说明书中定义相同；本发明专利技术还提供式I所示抗肿瘤剂制备方法及其在肺癌、结肠癌和卵巢癌抗肿瘤药物中的应用,本发明专利技术化合物具有较好的抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】

本领域属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种新型抗肿瘤化合物或其药用盐及其制备方法和用途。
技术介绍
肿瘤仍是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，其发病率仅次于心血管类疾病。目前，肿瘤化疗取得了一定的进展，明显延长了患者的生存时间，但仍没有取得令人满意的疗效。近年来，人们对肿瘤学和肿瘤病灶部位分子水平研究的深入及许多新的治疗靶点的发现，为新型抗肿瘤药的开发提供了可能。随着对肿瘤细胞信号转导途径研究的不断深入，新型抗肿瘤药物的设计与研究越来越受到关注。现有的抗肿瘤药物仍远远无法满足日益增长的癌症患者的需要，抗肿瘤药物仍是研发的重要方向。专利技术专利CN103534254A公开了一种作为抗肿瘤剂的三环和四环吡唑并[3,4-b]吡啶化合物及其药学上可接受的盐，其互变异构体，其立体异构体或以任何比例的立体异构体的混合物，如对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物，以及其制备方法和用途，尤其是作为抗肿瘤剂的用途。其结构如下所示：专利技术专利CN102131807A披露了一种用作蛋白激酶抑制剂的下式的化合物，还提供了包含所述化合物的药学上可接受的组合物和使用所述组合物治疗各种疾病、病症或障碍的方法，其结构如下所示：专利技术专利CN101544634A公布了一种具有治疗肿瘤和病毒等疾病的药物化合物2-苯基-3-取代吡唑并[1,5-A]吡啶类衍生物及其制备方法和用途。其中R1、R2、R3和R4的定义同其说明书的定义。同时公开了包含作为抗肿瘤和病毒的活性成分I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物。其结构如下所示：还有一系列具有生物活性的吡啶并吡唑类化合物有待研究，开发出具有优异的抗肿瘤活性的新型吡唑并吡啶类化合物在抗肿瘤医药领域具有重大意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种吡唑并吡啶类抗肿瘤化合物或其药用盐及其制备方法。本专利技术的另一个目的是提供上述化合物在抗肿瘤药物制备中的应用。本专利技术的目的可以通过以下措施达到：一种式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物及其异构体，其中，M基团任意选自氢原子、烷基、环烷基；Y代表N原子位置取代或者非取代的含一个氮原子的5～8元环，所述的取代基为-X1基团、-CO2X2、-COX3或者-CONHX4；X1选自取代或非取代的烷基、环烷基、苄基、芳基、杂芳基，所述的取代基任选自卤素、三氟甲基、氨基、烷基、硝基、乙酯基、丙烯酸基或羟基的一种或几种；X2选自取代或非取代的烷基、环烷基、含氮杂环烷基、芳基；X3选自取代或非取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其中X2和X3的取代基分别独立地任选自烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、乙烯基、[1,5-a]嘧啶并2-甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑基、芳基和杂芳基；X4选自取代或非取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基，所述的取代基任选自卤素、氰基、三氟甲基、氨基、硝基、芳基和杂芳基。进一步地，式I中所述烷基分别独立地选自C1-6烷基；环烷基分别独立地选自C3-8环烷基。进一步地，式I中所述的芳基分别独立地选自5～6元单环芳基，杂芳基分别独立地选自含氮或硫的5～6元单环杂芳基。进一步地，式I中所述的芳基分别独立地选自取代或非取代的苯基。在一种方案中，式I中所述的杂芳基分别独立地选自取代或非取代的吡啶基。在另一种方案中，式I中所述的Y代表哌啶基。下面给出了本专利技术的化合物的举例性的、非限制性的具体实例：进一步，本专利技术还提供通式I化合物的制备方法，但不仅限于以下描述的方法。所有的原料都是根据符合通式规律的目标分子的基团特征，并通过这些路线中的方案、有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者直接购买的。式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、及其异构体的制备方法如下：步骤一：
内的技术人员可以根据式I目标分子的结构特征，选用化合物a作为起始原料，溶解在有机溶剂中，在还原试剂例如是硼氢化钠的作用下进行还原反应生成化合物b，其中化合物a中的含N环表示含一个氮原子的5～8元环，步骤二至七中的含N环的定义与说明书上文中的定义相同。步骤二：将化合物b溶解在有机溶剂中，在有机碱例如是三乙胺或吡啶的催化作用下，与甲磺酰氯反应生成化合物c。步骤三：将化合物c、d溶解在有机溶剂中，在碳酸铯的催化作用下，90～120℃反应得到化合物e。步骤四：将化合物e在有机溶剂中进行脱BOC保护基反应，得化合物g。步骤五：根据式I目标分子的结构特征，选用含有羧基、酰氯、卤代烃、卤代芳烃、磺酸甲酯的化合物R(例如：4-吡啶甲酸、丙烯酰氯、溴乙烷、4-溴硝基苯、甲磺酸环戊酯等等)与化合物g在有机溶剂中进行反应得到化合物I’，Y的定义与说明书上文中的定义相同。当R为含羧酸化合物时反应条件为：将化合物g、缩合剂(例如苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HBTU)，有机碱(例如三乙胺或吡啶)加到DMF中，于室温下搅拌反应一段时间后得化合物I’；当R为酰氯类化合物时反应条件为：将化合物g、有机碱加到二氯甲烷中，于室温下搅拌反应一段时间后得化合物I’；当R为卤代烃或卤代芳烃时反应条件为：将化合物g、碳酸钾、碘化钾、四丁基溴化胺和卤代烃或卤代芳烃加到DMSO中，于60～80℃下搅拌反应一段时间后得化合物I’；当R为磺酸甲酯时反应条件为：将化合物g、碳酸铯和磺酸甲酯加入DMF中，于100℃下搅拌反应一段时间后得到化合物I’；另也可在化合物I’的基础上再进一步反应得相应的取代化合物I”(例如脲类结构)。将化合物g与三光气在二氯甲烷溶剂中反应得化合物f。将化合物f溶解到二氧六环中，再加入三乙胺和H2N-X4，室温反应得化合物I”，X4的定义与说明书上文中的定义相同。步骤六：将化合物I’在氢氧化钠的乙醇和水的混合溶液中皂化反应，得通式I中对应的羧酸化合物I”’。步骤七：将化合物I”’加到M-OH化合物的有机溶剂中，低温下滴加氯化亚砜，然后升温回流反应得化合物I，M和Y的定义与说明书上文中的定义相同。本专利技术进一步提供了式I所述抗肿瘤化合物的药物组合物，其中含有治疗有效量的所述化合物或其药用盐作为活性成分，以及一种或多种药学上可接受的载体。该药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的本专利技术的抗肿瘤化合物或其药用盐作为活性成分，更优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。含式I所述化合物活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I结构所示的化合物及其药学上可接受的盐或异构体：其中，M基团任意选自氢原子、烷基、环烷基；Y代表N原子位置取代或者非取代的含一个氮原子的5～8元环，所述的取代基为‑X1基团、‑CO2X2、‑COX3或者‑CONHX4；X1选自取代或非取代的烷基、环烷基、苄基、芳基、杂芳基，所述的取代基任选自卤素、三氟甲基、氨基、烷基、硝基、乙酯基、丙烯酸基或羟基的一种或几种；X2选自取代或非取代的烷基、环烷基、含氮杂环烷基、芳基；X3选自取代或非取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其中X2和X3的取代基分别独立地任选自烷基、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、乙烯基、[1,5‑a]嘧啶并2‑甲基‑4,5,6,7‑四氢‑吡唑基、芳基和杂芳基；X4选自取代或非取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基，所述的取代基任选自卤素、氰基、三氟甲基、氨基、硝基、芳基和杂芳基。

【技术特征摘要】
1.式I结构所示的化合物及其药学上可接受的盐或异构体：
其中，
M基团任意选自氢原子、烷基、环烷基；
Y代表N原子位置取代或者非取代的含一个氮原子的5～8元环，所述的取代基为-X1基
团、-CO2X2、-COX3或者-CONHX4；
X1选自取代或非取代的烷基、环烷基、苄基、芳基、杂芳基，所述的取代基任选自卤素、
三氟甲基、氨基、烷基、硝基、乙酯基、丙烯酸基或羟基的一种或几种；
X2选自取代或非取代的烷基、环烷基、含氮杂环烷基、芳基；X3选自取代或非取代的烷
基、环烷基、芳基、杂芳基，其中X2和X3的取代基分别独立地任选自烷基、卤素、三氟甲
基、氰基、硝基、氨基、乙烯基、[1,5-a]嘧啶并2-甲基-4,5,6,7-四氢-吡唑基、芳基和杂芳基；
X4选自取代或非取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基，所述的取代基任选自卤素、氰基、
三氟甲基、氨基、硝基、芳基和杂芳基。
2.如权利要求1任意一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或异构体，其特征在于式I
中所述烷基分别独立地选自C1-6烷基；环...

【专利技术属性】
技术研发人员：张孝清，包金远，宋志春，翟洪，
申请(专利权)人：南京华威医药科技开发有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32