用于制备取代的5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备取代的5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物的方法。具体地，本发明专利技术涉及用于制备新型式(VI)的取代的5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物的新颖和有效的方法，式(VI)的化合物适于作为中间体用于制备药物和制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物。更具体地，式(VI)的5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物适用于制备式(I)的化合物，式(I)的化合物用于制备药物、用于制备治疗和/或预防心血管疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
本申请是2014年7月8日进入中国国家阶段的中国申请号为201280066381.2专利申请的分案申请。
本申请涉及用于制备新型的式(VI)的取代的5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物的新颖和有效的方法，该化合物作为中间体用于制备药物和制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物。更具体地，式(VI)的5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物适用于制备式(I)的化合物，该化合物用于制备药物和制备用于治疗和/或预防心血管疾病的药物。
技术介绍
式⑴的化合物起到可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的作用，并可用作预防和/或治疗心血管疾病的药剂，例如用于治疗高血压和心脏衰竭、稳定型和不稳定型心绞痛、外周和心血管病症、心律不齐、用于治疗血栓栓塞性病症和缺血例如心肌梗塞、中风、短暂性和缺血性发作、外周灌注紊乱、预防再狭窄例如血栓疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、分流术，和用于治疗动脉硬化、哮喘病症和泌尿生殖系统疾病，例如前列腺肥大、勃起功能障碍、女性性功能障碍、骨质疏松症、青光眼、肺动脉高压、胃轻瘫、硬皮病和尿失禁。式⑴化合物可以以不同的晶型和溶剂合物存在。式⑴化合物以具有熔点257℃(多晶型物（Modifikation）I)、253℃(多晶型物II)、247℃(多晶型物III)、246℃(多晶型物IV)、234℃(多晶型物V)的五种多晶型物，以及以二甲基甲酰胺/水-溶剂合物(DMF含量13.6%，水含量0.9%)、二-二甲基亚砜-溶剂合物(化学计量值:26.8%DMSO)、三乙酸-溶剂合物(29.7%乙酸酯)、单水合物(4.1%水)和二水合物(7.8%水)存在。现有技术WO2011/147809在实施例1的物质中描述了式(I)的化合物。以多晶型物(I)存在的式(I)的化合物的结晶多晶型物以稳定性引人注目，特别是其甚至在微粒化过程中保持稳定因此不会发生转化和重结晶。式(I)的化合物的二-二甲基亚砜-溶剂合物比现有技术中的物质具有明显更好的可过滤性的优点。此外，通过式(I)的化合物的二-二甲基亚砜-溶剂合物的制备方法可以获得非常高纯度的式(I)的化合物。WO03/095451、WO2011/064156和WO2011/064171中公开了在吡啶环上未取代的吡唑并吡啶类化合物的合成。在这些公开文件中，双环环体系通过苯基苄基肼与氰基丙酮酸乙酯的反应建立。这种合成方法不适用于形成5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物。WO2009/018415描述了5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺E的合成。通过将烟酸A选择性脱氯获得化合物B，随后转化为酰胺C，将其还原为腈并最后用肼水合物环化形成5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶核。以下示意图1说明了该合成。示意图1:。这种方法的缺点是，为了获得所希望的式(VI)的5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物，从5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶E开始，需要其它步骤例如重氮化反应以及转化为碘化合物，接着通过用苄基衍生物烷基化以及随后功能化以引入氰基基团。示意图2中通过示例的方式说明了该方法。示意图2:另一个缺点是，重氮化在无水条件下实施并且必须分离重氮盐，在将其转换为工业规模时，大量的安全性预防措施是必需的，因此会导致高的生产成本。另一个缺点是，用苄基衍生物烷基化非选择性地进行，并且在复杂的纯化和分离异构体后仅得到低产率的产物。再一个缺点是，在氰化过程中，必须处理有毒的氰化铜，在制备中和在母液以及水相的处理中都必须采取另外的安全预防措施，因此导致高的生产成本。再另一个缺点是，根据示意图1中描述的方法制备式(VI)的5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物，必须制备和纯化七个中间体并仅得到小的总产率。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供用于制备式(VI)的5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物的高产率有效方法，式(VI)的5-氟-1H-吡唑并吡啶类化合物是用于制备式(I)的化合物及其N-氧化物、盐类、溶剂合物、N-氧化物的盐类和N-氧化物的溶剂合物和盐类的溶剂合物的高产率有效方法的关键组分。此目的根据本专利技术的如下内容实现。以下示意图3通过示例的方式说明每个反应步骤。示意图3：[a):LiCl,MeSO3H,EtOH;b)甲酰胺,NaOMe/MeOH,EtOH;c)POCl3,CH3CN,环丁砜;d)1.NaOMe/MeOH,2.NH4Cl/EtOH;e)DMF,NEt3,苯基偶氮基丙二腈;f)Pd/C,H2,DMF;g)iPrOH,氯甲酸甲酯,NEt3]。通过(WO03/004503(实施例IIIb)和WO03/095451(实施例2A))，已知步骤a)已经用于未取代的吡唑并吡啶类化合物：[aa):CF3SO3H,回流三天,层析,产率49.9%]。与现有技术相比(WO03/004503,实施例IIIb和WO03/095451,实施例2A)，IV的制备产生更高的产率。另一个优点是，不使用腐蚀性的三氟乙酸，而使用便宜得多的乙醇作为溶剂。另一个优点是，与现有技术相比，反应时间相当短。另一个优点是，IV的制备具有高选择性，并且产物以高纯度形成而没有大量的副产物形成，以及不需要复杂的纯化程序。另一个优点是，以结晶得到高产率和高纯度的IV。通过WO03/095451、WO2011/064156和WO2011/064171，已知步骤d)–g)已经用于未取代的吡唑并吡啶类化合物，并且可以类似地使用。特别地，根据本专利技术用于制备式(VI)的化合物的方法包括5-氨基吡唑衍生物(IIa)其中T1是(C1-C4)-烷基，在适当的酸的存在下与醛(III)环化其中，R1和R2各自独立地是甲基、乙基、异丙基、苯基或与它们所键接至的氮原子一起，是以获得式(IVa)的酯，其中T1如上所定义，其后续与氨或甲酰胺反应以获得式(V)的酰胺以及随后脱水以获得腈(VI)。本专利技术还提供式(VI)的化合物用于制备(I)的化合物及其N-氧化物、盐类、溶剂合物、N-氧化物的盐类和N-氧化物的溶剂合物和盐类的溶剂合物的用途。本专利技术还提供式(III)的化合物其中R1和R2各自独立地是甲基、乙基、异丙基、苯基或，与它们所键接至的氮原子一起，是用于制备式(I)的化合物及其N-氧化物、盐类、溶剂合物、N-氧化物的盐类和N-氧化物的溶剂合物和盐类的溶剂合物的用途。本专利技术进一步提供式(V本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备式(VI)的化合物的方法，其特征在于，式(V)的化合物通过式(IVa)的酯与甲酰胺的反应来制备，其中T1是(C1‑C4)‑烷基。

【技术特征摘要】
2011.11.25 EP 11190789.5;2011.12.07 EP 11192301.71.用于制备式(VI)的化合物的方法，
其特征在于，式(V)的化合物
通过式(IVa)的酯与甲酰胺的反应来制备，
其中
T1是(C1-C4)-烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，式(IVa)的酯通过5-氨基吡唑衍生物(IIa)
其中
T1是(C1-C4)-烷基，
在碱金属盐和酸的存在下与式(III)的醛通过环化反应来制备，
其中R1和R2各自独立地是甲基、乙基、异丙基、苯基或，与它们所键接至的氮原子一起，
是
。
3.根据权利要求1和2所述的方法，其特征在于，在所述环化反应中所使用的醛是式
(IIIa)的化合物
。
4.用于制备式(I)的化合物的方法，
其特征在于，使用式(VI)的化合物，
式(VI)的化合物的特征在于，它们通过权利要求1所述的方法制备，并任选地用合适的
(i)溶剂和/或(ii)酸类或碱类任选地将得到的式(I)的化合物转化为其溶剂合物、盐类和/
或盐类的溶剂合物。
5.用于制备式(I)的化合物的方法，其特征在于，使用式(VI)的化合物，
式(VI)的化合物的特征在于，它们通过权利要求1和2所述的方法制备，并任选地用合
适的(i)溶剂和/或(ii)酸类或碱类任选地将得到的式(I)的化合物转化为其溶剂合物、盐
类和/或盐类的溶剂合物。
6.用于制备式(I)的化合物的方法，其特征在于，使用(VI)的化合物，
式(VI)的化合物的特征在于，它们通过权利要求1-3所述的方法制备，并任选地用合适
的(i)溶剂和/或(ii)酸类或碱类任选地将得到的式(I)的化合物转化为其溶剂合物、盐类
和/或盐类的溶剂合物。
7.用于制备化合物(I)的方法，其特征在于，使用式(VI)的化合物，式(VI)的化合物根
据权利要求1-3制备，其中将式(VI)的化合物转化为式(VII)的化合物，
接着在惰性溶剂中在合适的碱的存在下式(VII)的化合物与式(VIIIa)的化合物反应，
以获得式(VIII)的化合物，
然后在惰性溶剂中在合适的还原剂的存在下还原式(VIII)的化合物以获得(IX)的化
合物，
随后式(IX)的化合物在有或没有溶剂的条件下在合适的碱的存在下与氯甲酸甲酯或
与二碳酸二甲酯反应以获得式(I)的化合物，并任选地用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸类或
碱类任选地将得到的式(I)的化合物转化为其溶剂合物、盐类和/或盐类的溶剂合物。
8.以多晶型物I的结晶形式存在的式(I)的...

【专利技术属性】
技术研发人员：P法伊，A格伦恩伯格，D比艾尔，
申请(专利权)人：阿德弗里奥药品有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE